对于复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，EXTREME方案（顺铂、氟尿嘧啶和西妥昔单抗）和KEYNOTE 048（帕博利珠单抗联合或不联合顺铂和氟尿嘧啶）方案，是目前权威的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的1类推荐方案[1]。
然而，使用PD-1抑制剂单药治疗的治疗费用是每年6-8万美元。即使是使用EXTREME方案，每年的治疗费用也需要4万美元（西妥昔单抗为靶向药）。由于经济原因，能使用这些治疗方案的患者不到5%，尤其是在低收入国家和中低收入国家中[2-4]。
来自印度霍米巴巴国家研究所Kumar Prabhash领衔的研究团队，一直在致力于寻找低成本并且有效的HNSCC治疗方案。他们首先报道了在复发或转移性HNSCC中，低剂量甲氨蝶呤和塞来昔布口服节拍化疗比顺铂疗效更好[5]。他们进一步在这个节拍化疗方案中加入厄洛替尼并对甲氨蝶呤的剂量进行优化，用于铂类难治性HNSCC患者时缓解率可以达到42.9%[6]。
【资料图】
近日，Prabhash团队开展了一项随机III期优效性临床试验（CTRI/2020/11/028953），探究了低剂量纳武利尤单抗联合节拍化疗，在接受姑息治疗的HNSCC患者中的疗效。相关结果发表于著名期刊Journal of Clinical Oncology[7]。
这项研究使用的纳武利尤单抗剂量为每3周一次20mg的固定剂量，与获批的剂量3mg/kg/2周相比，按60kg的患者体重计算，低剂量相当于是正常剂量的1/13.5，而用这样低剂量的纳武利尤单抗联合节拍化疗，能将接受姑息治疗的HNSCC患者一年生存率从16.3%提高到43.4%，表现出良好的疗效和安全性。
论文首页截图
这项研究共选择了151名患者，75名患者接受甲氨蝶呤+塞来昔布+厄洛替尼的节拍化疗（TMC组），76名患者在此基础上额外接受低剂量的纳武利尤单抗（固定剂量20mg/3周）（TMC-I组）。每21天一个周期。只有疾病进展或无法耐受时才退出试验。研究主要终点为总生存期。
在疗效方面，中位随访时间为10.9个月。TMC组患者1年生存率16.3%，中位总生存期（OS）6.7个月，中位无进展生存期（PFS）4.6个月，缓解率为45.3%，中位缓解持续时间（DoR）为3.3个月；TMC-I组患者1年生存率43.4%，中位OS为10.1个月，中位PFS为6.6个月，缓解率为59.2%，中位DoR为8.7个月。
仅仅增加低剂量的纳武利尤单抗，就可以将中位总生存期从6.7个月延长至10.1个月，1年生存率提升25%，效果是非常显著的，而患者生存率的提升，也主要源自TMC-I组患者使用免疫治疗后，有着更长的DoR和PFS。
既往在铂类难治性HNSCC患者中，Checkmate-141试验显示，纳武利尤单抗单药（3mg/kg/2周）相比标准方案（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗），将患者中位OS从5.1个月提升到7.5个月，1年生存率从16.6%提升至36.0%[8]。尽管受限于患者特征，无法跨研究直接比较，但TMC-I方案与全剂量PD-1抑制剂单药治疗HNSCC的获益还是比较接近的。
患者总生存期与无进展生存期
在安全性方面，TMC组患者3级以上不良事件发生率为50%，而TMC-I组患者3级以上不良事件发生率为46.1%，相差也不大。
两组患者不良事件状况比较
总而言之，这项研究中节拍化疗联合低剂量纳武利尤单抗，相比单纯节拍化疗能在不增加不良反应的同时，明确改善多个疗效指标。
这项研究具有巨大的社会意义，因为尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）为癌症治疗领域带来了革命，但是这些药物在低收入和中低收入国家难以得到应用[5,9]。在这项研究中采用的TMC-I方案每年费用为4370.1美元，是其他全剂量免疫治疗费用的5%-9%。既然低剂量的ICIs也能够显著改善预后，那么进一步探索其他癌种中的低剂量ICIs应用，或可为低收入国家的患者带来福音。
那么这项研究中使用的纳武利尤单抗剂量，是如何确定的呢？实验室数据显示，0.3mg/kg的纳武利尤单抗已经足够占据70%的PD-1受体[10]，为使用该剂量提供了理论可能性；在0.3mg/kg的低剂量下，每3周一次的给药间隔也能够维持治疗所需的血药浓度[11]。
而接受姑息治疗的HNSCC患者，平均体重一般低于60kg，这意味着18mg的纳武利尤单抗已经足够。其他癌种中的回顾性分析，也提示低剂量纳武利尤单抗的有效性[12-13]，最终使研究团队选择了20mg这一剂量。
这项研究也存在一些局限性。首先，这项研究没有比较低剂量纳武利尤单抗和全剂量纳武利尤单抗的疗效，因此研究结果只适用于无法接受全剂量纳武利尤单抗的患者。另外，由于印度的口腔癌患者病变主要局限于口腔，尚不清楚这种方案在HPV相关的口咽癌中的疗效。
Journal of Clinical Oncology期刊配发的评论文章指出，“肿瘤免疫治疗的现状与20年前的HIV药物类似，那时只有富裕国家才有高效药物，在HIV流行率高的非洲因为药物价格高昂难以获得，导致了很多患者的死亡。同样地，免疫治疗对某些肿瘤非常有效，但是对于贫穷国家的大多数患者却遥不可及。随着剂量和成本的降低，很多患者的死亡是可以避免的，超低剂量的药物将为这些患者提供急需的解决方案。”[14]
参考文献：
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[4] Ignacio DN, Griffin JJ, Daniel MG, Serlemitsos-Day MT, Lombardo FA, Alleyne TA. An evaluation of treatment strategies for head and neck cancer in an African American population. West Indian Med J. 2013;62(6):504-509. doi:10.7727/wimj.2013.046
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[6] Patil VM, Noronha V, Joshi A, et al. Phase I/II Study of Palliative Triple Metronomic Chemotherapy in Platinum-Refractory/Early-Failure Oral Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(32):3032-3041. doi:10.1200/JCO.19.01076
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[9] Noronha V, Abraham G, Patil V, et al. A real-world data of Immune checkpoint inhibitors in solid tumors from India. Cancer Med. 2021;10(5):1525-1534. doi:10.1002/cam4.3617
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[14] Mitchell AP, Goldstein DA. Cost Savings and Increased Access With Ultra-Low-Dose Immunotherapy [published online ahead of print, 2022 Oct 20]. J Clin Oncol. 2022;JCO2201711. doi:10.1200/JCO.22.01711
