唐氏综合征（Down syndrome）患者的大脑会出现与阿尔茨海默病相关的神经退行性缠结物和斑块，并经常在四五十岁时表现出这种神经退行性疾病的迹象。2019年，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员已指出阿尔茨海默病是由β淀粉样蛋白（Aß）和tau朊病毒导致的（Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat8462，详细参见生物谷新闻报道：Science子刊：阿尔茨海默病其实是一种双朊病毒疾病）。
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如今，在一项新的研究中，这些研究人员证实唐氏综合征患者大脑中出现的神经退行性缠结物和斑块是由相同的Aß和tau朊病毒驱动的。相关研究结果发表在2022年11月15日的PNAS期刊上，论文标题为“Aβ and tau prions feature in the neuropathogenesis of Down syndrome”。
朊病毒（prion）开始时是正常的蛋白质，变得畸形并自我传播。它们通过迫使正常蛋白采用相同的错误折叠形状，像病毒感染一样在组织中传播。在阿尔茨海默病和唐氏综合征中，随着Aß和tau朊病毒在大脑中的积累，它们导致神经功能障碍，通常表现为痴呆。
根据美国国家老龄化研究所的数据，大多数唐氏综合征患者在40岁时就会出现tau缠结物和Aß斑块，随着年龄的增长，这一人群中至少有50%会发展成阿尔茨海默病。这项新的研究强调了对唐氏综合征的更好理解如何也能导致对阿尔茨海默病的新认识。
论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所主任Stanley Prusiner博士说，“有两种疾病---唐氏综合征和阿尔茨海默病，它们的病因完全不同，但我们却看到了相同的疾病生物学特性。这真地令人吃惊。”Prusiner因发现朊病毒而在1997年被授予诺贝尔奖。
唐氏综合征是美国年轻人中最常见的神经退行性疾病，而阿尔茨海默病则是成年人中最常见的疾病。唐氏综合征的发生是由于存在一个额外拷贝的21号染色体。在该染色体上的许多基因中，有一个叫做APP的基因，它编码Aß的主要成分之一。由于有存在一个额外的基因拷贝，唐氏综合征患者会产生过量的APP，这可能解释了为什么他们在生命早期会出现Aß斑块。
年轻的大脑能提供更清晰的了解
人们已经知道唐氏综合征和阿尔茨海默病中都存在Aß斑块和tau缠结物。早些时候，这些作者已了解到这些神经退行性特征是由阿尔茨海默病中的朊病毒引发的，他们想知道唐氏综合征患者的大脑中是否存在同样的异常蛋白。
Prusiner说，虽然已对阿尔茨海默病患者大脑中的这些斑块和缠结物进行了广泛的研究，但要辨别大脑中哪些变化是来自年龄增长，哪些是来自朊病毒活动，这可能是一项挑战。
他说，“因为我们在唐氏综合征患者中看到同样的斑块和缠结物病理现象的年龄要小得多，研究他们的大脑使我们能够更好地了解疾病形成的早期过程，毕竟大脑在年龄较大时的所有变化比较复杂。理想的情况是人们想要能够在早期阶段治疗这种疾病的疗法。”
细胞生物测定实验在唐氏综合征患者的大脑样本中检测到Aβ和tau朊病毒。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2212954119。
这些作者采用了他们在阿尔茨海默病研究中使用的一种新型检测方法的改进版本，研究了来自唐氏综合征死者的捐赠大脑组织样本，这些样本是他们从世界各地的生物库获得的。在28份来自19至65岁的捐赠者的大脑样本中，他们能够在几乎所有的样本中分离出可测量数量的Aß朊病毒和tau朊病毒。
新的见解可能开发出预防措施
这些研究结果不仅证实了朊病毒参与了唐氏综合征的神经变性，而且证实了Aß驱动tau缠结和淀粉样斑块的形成，这种关系之前已被人们提出但没有得到证实。
论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所成员Carlo Condello博士说，“这个领域长期以来一直试图了解这两种疾病之间的交叉点是什么。这些唐氏综合征病例证实了这个想法；如今唐氏综合征患者有这个额外的染色体在驱动Aß产生，而该染色体上没有tau基因。因此，它确实是通过增加Aß的表达来启动tau的产生。”
Condello说，这一新见解以及从研究唐氏综合征患者的大脑中获得的其他见解将使我们更好地了解朊病毒首先是如何开始形成的。
这些作者表示唐氏综合征患者的大脑组织是否会被证明是开发阿尔茨海默病治疗方法的最终模型，还有待观察。虽然这两种疾病在朊病毒病理上有许多相似之处，但也有一些差异可能会造成限制。
不过，这些作者表示研究唐氏综合征中的斑块和缠结物是一种很有前景的途径，可以确定在疾病过程的最早期阶段出现的特定朊病毒。这种新见解不仅可以为治疗甚至可能为抵御阿尔茨海默病打开新的前景。
Condello说，“如果我们能理解这种神经变性是如何开始的，我们就离能够在一个有意义的时间点上进行干预并真正阻止这些较大大脑病变的形成又近了一大步。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Carlo Condello et al. Aβ and tau prions feature in the neuropathogenesis of Down syndrome, PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2212954119.
