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心肌炎是一种可能发生在接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗的癌症患者身上的并发症。虽然这种不良事件很罕见---影响不到1%的接受这种免疫疗法的患者--但死亡率却接近50%。如今，在一项新的研究中，来自美国范德堡大学和加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员确定了这种致命的心肌炎的发病机制。相关研究结果于2022年11月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis”。
这些作者发现识别心脏抗原α肌球蛋白（α-myosin）的T细胞是导致这种并发症发生的机制，这为确定可以识别高危患者的生物标志物并为他们制定医疗策略以耐受免疫检查点抑制剂设定了框架。
论文共同通讯作者、范德堡大学范德比尔特英格拉姆癌症中心的Justin Balko博士说，“2016年，我们的研究小组首次描述了两名接受这种免疫疗法的黑色素瘤患者患上了心肌炎，并进行了一些早期研究，将心脏中T细胞的活性与这种并发症联系起来，相关结果当时发表在NEJM期刊上（NEJM, 2016, doi:10.1056/NEJMoa1609214）。随后，与来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的诺贝尔奖得主James P. Allison博士合作，我们帮助确定了一种小鼠模型的特征，该模型似乎重现了我们在患者身上观察到的情况，相关结果于2020年发表在Cancer Discovery期刊上（Cancer Discovery, 2020, doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0856）。利用相同的小鼠模型，与范德堡大学肿瘤学者Douglas Johnson博士和论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校的Javid Moslehi博士一起，我们能够确定这种并发症发生的机制---重要的是，将这一发现转化到患者身上。这一发现代表了使这些通常有效的免疫疗法在患者中更加安全的下一个重要步骤。”
这些作者从三名接受免疫检查点抑制剂治疗后患有严重心肌炎的患者身上获得了心脏样本和外周血。他们在小鼠模型中重现了免疫疗法相关的心肌炎后，对这些样本进行了分析。他们对小鼠模型中心肌炎期间侵入心脏的T细胞进行了测序以重建它们的受体，然后针对肽对这些T细胞受体进行筛选，以确定它们的特异性。在确定了特异性肽后，他们分析了人类样本，发现这三名患者的T细胞对这种相同的抗原来源---一种叫做α肌球蛋白的蛋白---有反应性，该蛋白只在心脏和骨骼肌中表达。
心肌中的免疫浸润不因性别而异。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05432-3。
论文第一作者、范德堡大学医学科学家培训项目学生Margaret Axelrod博士说，“将我们的发现从小鼠模型扩展到人类患者是我们研究的一个关键部分。这些结果表明，拥有一种小鼠模型是多么有用，在这种模型中你可以有一个初步的发现，并利用它来了解有关人类疾病的一些情况。我们的数据显示，在这种免疫疗法相关的心肌炎患者中，α肌球蛋白是一种与疾病相关的自身抗原。我们希望对这种常常是致命的并发症的这种机制理解能够为使免疫疗法对患者更安全铺平道路。”
临床医生目前对一些患者发生免疫疗法相关心肌炎的原因还没有明确的认识。虽然早期使用类固醇治疗可以提高生存机会，但仍需要更有效的治疗方法。这项新的研究首次确定了α肌球蛋白在免疫检查点抑制剂的心脏并发症机制中的作用。它也是首批确定人类免疫疗法毒性的候选自身抗原的研究之一。
Balko说，“虽然自体活性T细胞是许多免疫疗法毒性的潜在机制，但将这种毒副作用追溯到特定的T细胞受体（通常对每名患者都是独特的）和抗原来源（从人体内数万到数十万的潜在抗原中获取）是一项艰巨的任务。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Margaret L. Axelrod et al. T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05432-3.
