全球关注:Nat Immunol:揭示特殊的mRNA修饰—m6A帮助机体中T细胞激活和生存的分子机制

来源:生物谷原创 | 2022-07-29 15:36:46 |


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T细胞抗原受体(TCR)信号能通过涉及多个层面和多种基因调节的机制来帮助控制T细胞的发育、激活和生存,N6-甲基腺苷(m6A,N6-methyladenosine)是一种最普遍的信使RNA分子修饰,其会影响转录物的剪接、翻译和稳定性。近日,一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“The function of Wtap in N6-adenosine methylation of mRNAs controls T cell receptor signaling and survival of T cells”的研究报告中,来自慕尼黑大学等机构的科学家们通过研究揭示了m6A修饰在T细胞中的重要功能。

甲基化是一种核酸的化学修饰,其不仅发生在DNA分子上,还会发生于RNA分子上,这种修饰对于特定细胞类型的重要性,以及其所对机体细胞的相互作用到底有什么影响,目前研究人员并不清楚,最丰富的mRNA修饰就是m6A,其似乎在细胞分化过程中扮演着重要角色,同时还会影响多种机体生物学过程,在m6A中,一种甲基基团会被吸附到核基腺苷的第六个碳原子上,研究人员发现,所谓的“作家复合体”(writer complex)或许就负责此事,就好像在DNA中一样;其能决定哪个mRNA上的腺苷会被修饰,从而在遗传密码之外携带新的信息,这种信息就会被所谓的阅读蛋白所读取,后者能决定mRNA的寿命或翻译成为所编码的蛋白质。

文章中,研究人员调查了m6A的缺失如何影响T细胞的生物学特性,为此,研究人员敲出了小鼠机体m6A作家复合体中的一个组分,包括调节性T细胞和原始T细胞,此前研究结果表明,当识别到抗原时,m6A修饰对于T细胞的功能至关重要,正常情况下,抗原的识别会导致T细胞的激活、细胞分裂以及效应功能的获取,没有m6A的调节性T细胞或许会失去对免疫反应的控制,从另一方面来讲,原始T细胞在分化过程中就会被阻止并陷入一种“昏迷状态”。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35879451/

这项最新研究结果表明,原始T细胞或许有些不同,m6A基因调节的遗传失活或许会改变T细胞的信号转导并会增加钙质的流量,从而使其变得过度活跃并诱导细胞的死亡。T细胞中m6A调节的缺失或许会使得小鼠表现为严重的炎症反应,其会遭受结肠炎,这种疾病是由常规T细胞的过度激活所诱发的,由于调节性T细胞不再能够减缓原始T细胞的激活,所以就会出现不平衡的表现,在缺失m6A的T细胞中,免疫反应的复杂失调就会发生,被抗原识别激活的原始T细胞就会开始分裂,但也会越来越多地死亡,而且会引起相应的疾病,这或许是由于调节性T细胞抑制作用的缺失所致。

下一步,研究人员还想继续研究能识别这种甲基化修饰的特殊分子,他们的想法就是通过对这种类型的基因调节进行深入理解来确定T细胞激活的新型关键分子,这样研究人员就能了解哪些mRNAs会被修饰,从而就需要精确定义未发生错误的免疫反应的水平,如果能全面理解这种调节如何预防细胞死亡或过度激活,研究人员或许就能知道哪些节点能被治疗性地操控了。综上,本文研究结果揭示了m6A的修饰如何影响T细胞抗原受体信号的转导以及确定T细胞的激活和生存的机制。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Ito-Kureha, T., Leoni, C., Borland, K.et al.The function of Wtap inN6-adenosine methylation of mRNAs controls T cell receptor signaling and survival of T cells.Nat Immunol(2022). doi:10.1038/s41590-022-01268-1