来源：生辉 | 2022-11-09 09:30:28 |
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祖细胞又称前体细胞，是未分化的多能或专能干细胞。与干细胞不同，祖细胞的分化具有更多的明确性，也就是说，只能分化为一些目标细胞。祖细胞在部分器官和组织中保持活跃，但可能在其它器官和组织中处于休眠状态。再生医学公司Frequency Therapeutics（以下简称“Frequency”）就在开发小分子药物，选择性地靶向和诱导休眠祖细胞产生特定的细胞类型，以恢复组织结构和功能。该公司的重点是听力损失和多发性硬化症。日前，Frequency 宣布完成了对患有获得性感觉神经性听力损失（SNHL）成人的 IIb 期试验的注册，相关数据预计 2023 年第一季度公布。感觉神经性听力损失通常是由耳朵内耳蜗中感觉毛细胞的永久性损失引起，占所有听力损失病例的 90%。随着年龄的增长，这种听力损失通常会出现，在美国影响超过 4000 万人，在全球影响超过 10 亿人。目前没有 FDA 批准的修复 SNHL 的治疗方法。Frequency Therapeutics 成立于 2014 年，基于麻省理工学院 Robert S. Langer 教授和哈佛医学院 Jeffrey Karp 教授的研究。教授们在肠道中发现了一种称为 Lgr5 的祖细胞，它从邻近细胞中获取“线索”来创造新的肠道组织。与此同时，他们也在内耳中发现了相同祖细胞的休眠版本，但并未被激活。“所以，最大的问题是我们能否重新激活该系统并逆转听力损失？”Frequency 的首席科学官 Chris Loose 表示。▲图 | Chris LooseFrequency 使用称之为“祖细胞激活”的方法。“我们本质上是在使用小分子来激活体内已经存在的祖细胞，与从身体中取出细胞并试图通过细胞疗法将它们送回体内，或者像基因工程那样改变身体的基因，我们只是试图使用小分子线索重新激活天然祖细胞来恢复组织。”据 Loose 介绍，团队的见解最早来自动物听力损失的研究。“当鸟类和爬行动物失去听力时，它们也会失去毛细胞，但它们会打开祖细胞，产生一组新的毛细胞，并且可以在几周内恢复听力。我们想看看是否可以使用小分子在耳蜗中重新启动它。”Frequency 方法的优势就在于有效利用了体内已经存在的组织结构。“祖细胞通常恰好位于它们需要的位置。”此外，小分子方法的另一个关键优势是在药物递送方面。“耳蜗被密封在体内最硬的骨头内，因此通过标准的局部注射，小分子可以进入耳蜗”，Loose 说，“我们已经在临床前和临床上证明了这一点。”▲图 | Frequency 产品管线（来源：公司官网）Frequency 的主要候选产品 FX-322 旨在通过激活耳蜗中已经存在的祖细胞来再生毛细胞。目前已经到临床 II 期阶段。“我们已进行了多项试验，证明长期稳定听力损失患者的听力表现有显著改善，”Loose 介绍道，“在 142 名患者中，我们的 II 期试验是已经完成的最大的愈合恢复试验。而且我们认为它具有听力恢复试验有史以来最严格的要求。”虽然 Frequency 目前的工作重点是听力损失，但 Loose 表示公司的技术在治疗其它疾病方面也极具潜力，如多发性硬化症（MS）。目前开发的 MS 药物都在减缓身体对髓磷脂的免疫攻击，髓磷脂是包裹在神经元的轴突外部的物质。这类药物仅能做到延缓疾病进展，所以还存在巨大的未满足的需求。“大脑中还有大量的祖细胞，大约占据 5%，它们的工作是髓鞘再生。在健康个体中，即使在 MS 的早期阶段，他们在修复损伤方面也做得很好。”基于其在听力损失方面的成功工作，Frequency 也一直在研究针对不同途径进行髓鞘再生的不同小分子。目前正处于临床前研究阶段。值得注意的是，首任清华大学药学院院长丁胜担任该公司的再生医学顾问委员会成员。他同时担任加州大学旧金山分校药物化学系教授、拜耳特聘教授、全球健康药物研发中心主任等多个职务。长期以来，丁胜的工作重点在于开发和应用全新化学手段研究干细胞和再生医学，以便发现和鉴定可以调控细胞命运和功能（例如，不同发育阶段及不同组织中干细胞的维持、激活、分化和重编程）的小分子化合物。
