在一项新的研究中，来自美国西北大学范伯格医学院的研究人员确定了一种有助于调节去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）进展的分子机制。他们发现蛋白FOXA1的下调调节了前列腺癌肿瘤中的缺氧并促进了肿瘤进展。相关研究结果发表在2022年9月9日的Oncogene期刊上，论文标题为“FOXA1 inhibits hypoxia programs through transcriptional repression of HIF1A”。论文通讯作者为西北大学范伯格医学院的Jindan Yu博士。
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Yu博士说，“FOXA1在抑制谱系可塑性方面的功能很重要，因为正是去势抵抗性前列腺癌的转移和耐药性导致了患者的死亡。”
前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。虽然放疗和激素疗法等治疗方案可用，并能有效治疗早期癌症，但许多患者会产生治疗抵抗性并发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。目前针对CRPC的治疗方案为患者提供的好处有限，很少有研究调查导致CRPC进展的缺氧分子机制，这对开发有效的靶向治疗至关重要。
Yu博士实验室和其他实验室最近的研究工作已发现FOXA1在前列腺癌转移中变得下调，这表明FOXA1可能在CRPC中发挥肿瘤抑制作用。
在这项新的研究中，Yu博士及其合作者旨在确定FOXA1下调是否控制了前列腺肿瘤微环境中的缺氧程序并促进了癌症进展。
通过对前列腺癌细胞系进行体外分析，这些作者发现FOXA1与蛋白HIF1A结合，抑制了后者的表达。反过来，HIF1A有助于调节FOXA1缺失所诱发的缺氧基因表达。此外，FOXA1下调通过HIF1A促进了巨噬细胞向肿瘤微环境的浸润，这有助于肿瘤具有免疫抑制作用，增加前列腺癌细胞的浸润性。
FOXA1抑制HIF1A表达。图片来自Oncogene, 2022, doi:10.1038/s41388-022-02423-6。
Yu博士说，“当巨噬细胞被招募到肿瘤中时，它们实际上可以拮抗T细胞功能并破坏免疫反应，这很糟糕。”
这些研究结果指出FOXA1在调节CRPC中缺氧肿瘤微环境和整体促进前列腺癌进展中起着关键作用。如今，Yu博士的团队正在研究FOXA1在前列腺癌体内模型中调控免疫反应的作用。
Yu博士说，“我们不同意业内人士建议以FOXA1为治疗靶标，因为它可能导致谱系可塑性、缺氧和CRPC进展。我们认为人们应该真正靶向FOXA1缺失引起的上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）和缺氧程序来预防或治疗CRPC。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Xiaohai Wang et al. FOXA1 inhibits hypoxia programs through transcriptional repression of HIF1A. Oncogene, 2022, doi:10.1038/s41388-022-02423-6.
