间变性大细胞淋巴瘤是一类非霍奇金T细胞淋巴瘤，以CD30的表达为特征，分为4种类型：全身性间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+ALCL)、全身性ALK阴性(ALK-ALCL)、原发皮肤ALCL(PC-ALCL)和乳房植入相关(BIA-ALCL)。
在70%的系统性ALK+ALCL病例中，患者存在t(2；5)(p23；35)易位，导致核磷蛋白间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)嵌合蛋白在胞浆和胞核中大量表达。
【资料图】
间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种侵袭性非霍奇金T细胞淋巴瘤，通常由NPM-ALK引起。AP-1转录因子cJUN和JunB作为NPM-ALK的下游效应因子，对PDGFRβ进行转录调控。用伊马替尼阻断PDGFRβ激酶活性有效地减轻了肿瘤负担并延长了生存期，尽管下游分子机制仍不清楚。
图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01640-7
近日，来自维也纳医科大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“PDGFRβ promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma”的文章，该研究揭示了PDGFRβ通过STAT3/STAT5的过度激活促进间变性大细胞淋巴瘤的致癌进展。
在一个体内模拟PDGFRβ驱动的人ALCL的转基因小鼠模型中，研究者发现PDGFRβ是侵袭性肿瘤生长的驱动因素。机制上，PDGFRβ通过STAT5的激活诱导促生存因子Bclxl和促生长因子IL10。
与单独缺失STAT5A、STAT5B或STAT3相比，CRISPR/Cas9缺失STAT5基因产物STAT5A和STAT5B会导致细胞存活率显著降低。此外，联合阻断STAT3/5活性和选择性SH2结构域抑制剂AC-4-130，有效地阻止了体内肿瘤的发展。
在体内靶向STAT5对ALK+ALCL具有治疗意义
图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01640-7
综上所述，研究者发现PDGFRALK/STAT5轴作为恶性肿瘤的助推器，与致癌的β-ALK-STAT3信号级联平行运行，导致更具侵袭性的ALCL疾病实体。本研究的结果强调了STAT5A和STAT5B在ALK+ALCL中的重要性，并提示阻断STAT3/5活性是治疗ALCL难治性患者的一种新的治疗策略。
然而，STAT抑制剂的使用将需要严格评估其在未来的临床适用性。因此，针对统计数据上游的激活剂，如PDGFRβ和NPM-ALK，仍然是一种高度相关的方法。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
I. Garces de los Fayos Alonso et al. PDGFRβ promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma. Mol Cancer. 2022 Aug 31;21(1):172. doi: 10.1186/s12943-022-01640-7.
