要闻速递：Journal of Hepatology: 线粒体MRG15-67TUFM调节通路可能成为治疗NASH的潜在靶点

在世界范围内，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率有所上升。NAFLD的早期阶段被称为非酒精性脂肪肝(NAFL)，其特征是单纯性肝脏脂肪变性；其晚期被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其定义为更具杂志预证性的严重过程，包括肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。

(资料图)

肝脏脂肪变性如何发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是复杂的，仍然难以捉摸。死亡因子4样蛋白1(MORF4L1，又称MRG15)是肝脏脂质合成基因表达节律性调节的主要核染色质重构体。目前还不清楚它是否也导致了从肝脏脂肪变性到NASH的进展。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35985547/

近日，来自中国科学院大学的研究者们在Journal of Hepatology杂志上发表了题为“MRG15 aggravates non-alcoholic steaohepatitis progression by regulating the mitochondrial proteolytic degradation of TUFM”的文章，该研究发现揭示了线粒体MRG15-TUFM调节通路，它显著促进了肝脏从单纯性脂肪变性到NASH的进展，并成为治疗NASH的潜在靶点。

在本研究中，研究者采用了两种不同的小鼠NASH模型，来自NASH患者的肝脏活检组织，以及原代小鼠和人类肝细胞培养，以检测MRG15在NASH进展中的功能。用免疫沉淀-质谱法(IP-MS)鉴定MRG15的蛋白伴侣，用CRISPR靶向技术检测体内肝细胞的基因缺失。

患有NASH的人和小鼠的肝脏中MRG15水平增加。NASH肝脏中的炎性细胞因子通过增加MRG15的乙酰化来稳定其活性。大量的MRG15被进一步发现与线粒体外膜有关，在那里它与线粒体Tu翻译延伸因子(TUFM)相互作用并去乙酰化。

脱乙酰化的TUFM，特别是在82K和91K位点，受到线粒体ClpXP蛋白系统的加速降解。肝脏TUFM的减少导致丝裂原吞噬功能受损，增加了Journal预先防御的氧化应激，并激活了NLRP3炎症小体途径。

阻断MRG15的表达可通过增加肝脏TUFM的稳定性来显著保护肝脏免受NASH进展的影响。NASH患者的肝脏样本也显示TUFM水平明显降低，与MRG15表达增加相关。

MRG15通过调节TUFM线粒体蛋白降解加重非酒精性脂肪性肝炎进展

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35985547/

总之，本研究表明，死亡因子4样蛋白1(MORF4L1，也称为MRG15)在从肝脏脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展中起着重要作用。阻断肝脏MRG15的表达通过稳定线粒体Tu翻译延长因子(TUFM)和增强有丝分裂能力来改善NASH进展。(生物谷 Bioon.com)

原文链接

Cheng Tianet al. MRG15 aggravates non-alcoholic steaohepatitis progression by regulating the mitochondrial proteolytic degradation of TUFM. J Hepatol. 2022 Aug 16;S0168-8278(22)02981-6. doi: 10.1016/j.jhep.2022.07.017.