免疫检查点抑制剂疗法（ICI），无疑是近年来肿瘤学领域内的重要突破[1,2]。不过，虽然部分患者在ICI治疗后效果显著，但仍有很多患者接受治疗后未能获益。如果能有一种指标可以准确地预测出患者对ICI治疗的响应情况，将有助于指导免疫治疗方案，也能识别出更多潜在的获益患者。
(相关资料图)
然而当下预测ICI临床疗效的生物标志物往往需要从肿瘤组织处取样，例如肿瘤细胞PD-L1表达水平，微卫星不稳定性（MSI），肿瘤突变负荷（TMB）等，但其实取样是比较繁琐的，而且受到取材时间、取材位置造成的时空异质性带来的多种限制[3]。因此临床需要一种可靠的指标，最好能通过日常抽血、简洁准确地预测ICI的疗效，还便于持续关注患者用药后的反应。
近期，法国巴黎Gustave Roussy 肿瘤研究所的研究团队在Annals of Oncology期刊上发表了重磅研究论文[4]，研究者们分析了多项ICI临床试验中，患者血液代谢物与ICI疗效间的关联，发现血液中的L-精氨酸含量可以预测患者ICI免疫治疗效果，而且检测也比较简洁，非常适合临床应用。
论文首页截图
营养匮乏压力是肿瘤细胞和免疫抑制型细胞造成免疫逃逸的惯有手段之一。其中，L-精氨酸是介导免疫功能的关键代谢物，它不仅是蛋白合成的基础原料、多种代谢前体，更重要的是它还会被细胞内NOS代谢为一氧化氮，发挥出促炎功能[5]。如果环境内L-精氨酸比较充分，T细胞的存活能力、代谢适应性以及T细胞分泌IFNγ的能力都能得到保障[6]。
但在恶劣的肿瘤微环境中，还存在肿瘤细胞、免疫抑制髓系细胞和肿瘤相关巨噬细胞等“邪恶势力”。它们都会竞争的“吃掉”微环境内的L-精氨酸，导致L-精氨酸供不应求[7]。并且狡猾的肿瘤细胞还可以通过ASS1和ASL酶催化瓜氨酸自合成L-精氨酸，但T细胞内由于缺乏这种酶的表达，无法自行合成L-精氨酸[5]。
所以肿瘤患者体内L-精氨酸的实际水平，对T细胞的抗肿瘤功能至关重要，而T细胞又是ICI发挥抗肿瘤作用的中坚力量。于是研究人员就想弄明白，患者外周血L-精氨酸的水平能否反映ICI治疗效果呢？
首先，研究人员分析了来自CheckMate-025研究中，392例肾细胞癌患者血清代谢物含量，发现L-精氨酸含量较高的患者生存期显著更长（中位总生存期：38.8月 vs. 24.6月）。另外77例接受ICI治疗的多癌种患者（BIP队列）样本也显示，有67.5%的患者血液中L-精氨酸水平高于42.3μM，这部分患者的无进展生存期、总生存期都更长，ICI治疗的临床获益率也明显更高（19.2% vs. 40%）。
血液L-精氨酸水平预测ICI预后情况
随后，研究人员进一步验证了血液精氨酸水平对预测ICI疗效的可靠性，在另一个独立的晚期癌症患者队列中（PREMIS），预后更好、临床获益更显著的患者血液中L-精氨酸水平明显更高（中位无进展生存期：3.83月 vs. 1.87月；中位总生存期：13.2月 vs. 4.97月；客观缓解率：29.96% vs. 14.28%）。
同时研究者也发现，对ICI治疗预后较差的患者，治疗期间的L-精氨酸水平还会继续下降，而反过来，如果患者在ICI治疗期间血液中L-精氨酸水平增加，则无进展生存期和总生存期都显著更高，客观缓解率也有更高的趋势。
ICI治疗期间血液中精氨酸水平与治疗效果密切相关
在上述不同ICI药物的多个独立临床研究中，多项预后指标都表明：基线时L-精氨酸水平较高的患者，更能从ICI治疗中获益，所以血液中L-精氨酸水平的确可以作为ICI疗效可靠的预测指标。
此外，研究人员选用对PD-1抑制剂疗效敏感的MC38肠癌动物模型。他们发现当小鼠们接受同样的ICI治疗，一些血液中L-精氨酸水平含量高的小鼠，明显比L-精氨酸含量低的小鼠疗效更好。既往有其它研究也证实，给小鼠口服L-精氨酸可以增强抗肿瘤能力[8]。
MC38小鼠模型中精氨酸水平预测ICI治疗效果
考虑到L-精氨酸与免疫细胞功能的紧密联系，研究人员分析BIP队列中66例患者的外周血的免疫细胞数量以及其功能分子的表达情况。结果发现L-精氨酸水平与各类免疫细胞的数量比例上并没有区别。一些经典耗竭的相关标志物，如TIGIT、PD-1、CTLA-4、ARG1和IDO1，表达大多也没有差异。但在L-精氨酸氨酸水平较低的患者血液中，高表达PD-L1的髓系细胞明显增多。
鉴于前期研究发现，髓系来源免疫抑制细胞（MDSC）的PD-L1会促进精氨酸酶1（ARG1）表达并提高其催化活性[9]，那么当血液中存在更多高表达PD-L1的髓系细胞时，可能会上调ARG1的表达和催化活性，消耗了更多的L-精氨酸。此外，研究者还分析了42例患者肿瘤组织内PD-L1表达、TMB、CD8+T细胞浸润以及三级淋巴结构数量等特征，不过这些特征与L-精氨酸水平并没有明显联系。
精氨酸低水平组伴随更多高表达PD-L1的髓系细胞
上述研究表明，血液中L-精氨酸水平高有助于ICI治疗，目前已有靶向ARG1的药物进入1期临床试验，并且和PD-1抑制剂联合使用时，可以显著增加肿瘤内CD8+的T细胞浸润，改善MSS的CRC患者预后[10]。但如何安全且有效的补充精氨酸，或者在ICI治疗期间如何维持精氨酸浓度，都还需要进一步研究探索。
而在论文的讨论部分，作者们就提供了一条不错的思路：鉴于肠道中存在一些菌群会为人体提供氨基酸的现象，后续研究可以尝试筛选出那些能够为人体补充精氨酸的特殊菌群，通过它们提供精氨酸，来帮助肿瘤内浸润的T细胞发挥抗肿瘤功能。
奇点网，赞117相较于以往样本来源较为单一的ICI疗效预测指标，研究团队这次在血液中找到首个ICI疗效预测代谢物，并利用来自多中心、涉及不同ICI方案的大量临床数据，有力地证明了精氨酸预测ICI疗效更加简便可靠。相信未来会开发出更简便、精准的检测技术，可以在患者治疗期间跟踪精氨酸水平、评估治疗效果，帮助医生及时为患者选择最佳的治疗方案。
参考文献：
[1] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443-2454. doi:10.1056/NEJMoa1200690.
[2] Yang Y. Cancer immunotherapy: harnessing the immune system to battle cancer. J Clin Invest. 2015;125(9):3335-3337. doi:10.1172/JCI83871.
[3] Havel JJ, Chowell D, Chan TA. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(3):133-150. doi:10.1038/s41568-019-0116-x.
[4] Peyraud F, Guegan JP, Bodet D, et al. Circulating L-Arginine predicts the survival of cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors [published online ahead of print, 2022 Jul 15]. Ann Oncol. 2022;S0923-7534(22)01827-0. doi:10.1016/j.annonc.2022.07.001.
[5] Geiger R, Rieckmann JC, Wolf T, et al. L-Arginine Modulates T Cell Metabolism and Enhances Survival and Anti-tumor Activity. Cell. 2016;167(3):829-842.e13. doi:10.1016/j.cell.2016.09.031.
[6] Timosenko E, Hadjinicolaou AV, Cerundolo V. Modulation of cancer-specific immune responses by amino acid degrading enzymes. Immunotherapy. 2017;9(1):83-97. doi:10.2217/imt-2016-0118.
[7] Bronte V, Zanovello P. Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat Rev Immunol. 2005;5(8):641-654. doi:10.1038/nri1668.
[8] Schwartz LH, Litière S, de Vries E, et al. RECIST 1.1-Update and clarification: From the RECIST committee. Eur J Cancer. 2016;62:132-137. doi:10.1016/j.ejca.2016.03.081.
[9] Liu Y, Yu Y, Yang S, et al. Regulation of arginase I activity and expression by both PD-1 and CTLA-4 on the myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(5):687-697. doi:10.1007/s00262-008-0591-5。
[10] Papadopoulos KP, Siegel DS, Vesole DH, et al. Phase I study of 30-minute infusion of carfilzomib as single agent or in combination with low-dose dexamethasone in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(7):732-739. doi:10.1200/JCO.2013.52.3522.
