骨转移是许多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等远处复发的一种常见临床表现。在血液系统恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤患者也可出现骨骼的广泛受累。实体肿瘤以肺癌患者为例，骨转移是主要的血行转移部位之一，其发生率约为30%-40%，患者中位生存时间仅为6个月-10个月，骨转移常导致多种骨并发症, 脊髓压迫、病理性骨折等骨相关事件（SREs），这不仅影响患者的日常生活质量，还威胁着患者的生存，因此当肿瘤患者出现骨转移时，应及时采取治疗。
尽管目前化疗药物和分子靶向治疗药物在一定程度上改善了晚期肺癌患者的生存，但骨相关事件仍会发生，肺癌骨转移的治疗和延迟骨相关事件的发生仍是目前临床上亟需解决的难题。
双重获益，用药便捷，重新定义骨转移治疗
(相关资料图)
2019年5月，首个靶向于RANKL的单克隆抗体——地舒单抗（安加维®）在中国获批上市，用于骨巨细胞瘤的治疗；2020年11月，国家药品监督管理局（NMPA）批准地舒单抗（安加维®）用于实体瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的治疗，地舒单抗的出现为肺癌骨转移患者带来了新的治疗选择。
研究结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延迟了首次发生骨转移引起的骨相关事件（SRE）出现时间，中位时间长达8.2个月， SRE的风险降低17%（HR 0.83；95% CI：0.76-0.90；P<0.001），且地舒单抗不需要根据肾脏状态进行监测或剂量调整/停药。此外，联合分析结果还显示地舒单抗亦可明显降低首次及随后SRE相关风险18%（HR 0.82；95% CI：0.75-0.89；P<0.001)。还有研究数据表明，在肺癌骨转移亚组中，地舒单抗较唑来膦酸延长1.2个月总生存期（OS），降低了20%死亡风险。
对于肺癌骨转移患者而言，地舒单抗的应用实现了延缓SRE发生时间和延长OS的双重获益，SRE发生时间延长意味着患者可在这段时间内不受病理性骨折等事件影响，提高了其生活质量，进而增强了患者接受治疗的依从性，SRE得到有效预防的骨转移患者较发生SRE的患者生存显著延长，实现OS获益。
相比于唑来膦酸的静脉输注，地舒单抗仅需皮下注射给药，便捷性更胜一筹。且有数据支持，地舒单抗还可显著延缓中重度疼痛出现及疼痛加重时间，并有效降低强效阿片类止痛药的使用率；较唑来膦酸能更有效降低骨转换标志物水平。无论从药物的疗效、药物经济学、使用便利性及患者依从性等方面看，地舒单抗具有更突出的优势，其与抗肿瘤免疫治疗协同使用或将为骨转移患者带来巨大获益。
精准“狙击”，从源头上抑制破骨细胞分化与成熟
地舒单抗作为一种靶向RANKL的单克隆抗体，与RANKL结合后可阻止激活破骨细胞表面的RANK，抑制破骨细胞前体细胞的分化与成熟，从而降低骨吸收，发挥抗骨转移作用。而化学制剂双膦酸盐，主要通过抑制甲羟戊酸途径使成熟破骨细胞功能下降。相比之下，地舒单抗作用位点更加前线，并可精准结合RANKL，显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动。据文献报道，RANKL还表达于多种肿瘤细胞上，地舒单抗可与肿瘤细胞上的RANK结合，从而抑制肿瘤的发生骨转移。
另外，由于地舒单抗为单克隆抗体的特性，通过非特异性网状内皮系统代谢，无肾毒性，肾脏安全性更佳。而双磷酸盐类药物需要通过肾脏清除，治疗后容易在人体肾脏中沉积，且使用时间越长沉积越多，因此肾功能不全或衰竭患者需要慎用或禁用。
期待地舒单抗“实体瘤骨转移和多发骨髓瘤”适应症早日纳入医保
骨是肺癌转移的好发部位，由于肺癌的抗肿瘤治疗无法修复已破坏的骨质，故骨相关事件仍然会发生。一旦发生骨相关事件，还会打断原发病治疗的连续性，影响预后疗效，导致患者生存期和生存质量的双重下降。同时患者的治疗费用也会大幅增加。
因此肺癌骨转移患者治疗一经诊断，应联合原发病治疗+骨靶向治疗。起始联合，才会有骨相关事件的延迟和患者生存延长的双重获益。
目前地舒单抗“骨巨细胞瘤”适应症已被纳入国家医保药品目录，药物可及性增加的同时，价格也大幅降低至1060元/月。希望地舒单抗“实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤”的适应症能尽早纳入医保，从而惠及更多骨转移人群，为更多患者实现双重获益。
参考资料
1， Li S, et al. Clin Epidemiol. 2012;4:87–93.
2， Hirsh V. Front Oncol. 2014;4:146.
3， Tsuya A, et al. Lung Cancer. 2007;57(2):229–232.
4， Youth Specialists Committee of Lung Cancer, Beijing Medical Award Foundaton, Chinese Lung Cancer Union. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2019 Apr 20;22(4):187-207. Chinese.
5， 国家药品监督管理局. 地舒单抗获批上市. 2020.11.20
https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20190522150701856.html
6， 钟红等. 骨靶向药物双膦酸盐和地舒单抗治疗实体瘤骨转移的研究进展. 中南药学. 2021;19(10):5.
