肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新增确诊病例超75万人，其中一半左右在中国，而我国也一直被称为“肝癌大国”。在原发性肝癌中，肝细胞癌（HCC）占75%-85%，且多数HCC患者在确诊时已为中晚期，失去了手术机会[1]。
好在近年来，针对晚期HCC的免疫治疗迅速发展，其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atez/Bev）的靶向免疫联合治疗方案，成功改善了晚期HCC患者的总生存期（OS），成为临床指南推荐的一线治疗方案之一[2]。
【资料图】
然而关键临床研究IMbrave150的数据显示，接受Atez/Bev治疗的患者客观缓解率仅为30%，有效率仍然说不上高，且尚无预测HCC免疫治疗疗效的生物标志物[3]，临床上迫切需要有效的标志物，以指导免疫治疗决策，识别可能的获益患者。
近日，来自日本的Takeshi Hatanaka博士团队开展了一项多中心、回顾性研究，探讨了由甲胎蛋白（AFP）和C反应蛋白（CRP）组成的CRAFITY评分，在接受Atez/Bev治疗的HCC患者中的疗效预测作用，研究结果发表于Hepatology International杂志。
研究显示，AFP≥100ng/mL和CRP≥1.0mg/dL与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关：CRAFITY评分为0、1和2的患者的中位PFS分别为11.8个月、6.5个月和3.2个月，中位OS则分别为未达到、14.3个月和11.6个月。与此同时，CRAFITY评分为0的患者发生治疗相关不良事件的百分比，也低于CRAFITY评分为1和2的患者[4]。
这项研究表明，CRAFITY评分简单易行，可用于预测HCC免疫治疗疗效和治疗相关不良事件。
论文首页信息
这项研究纳入了2020年9月至2021年11月，来自日本21个不同医疗机构的325名接受Atez/Bev治疗的HCC患者，其中有28名患者的基线CRP数据缺失，最终297名患者被纳入这项回顾性研究。
入组患者每3周接受一次Atez/Bev静脉注射，其中阿替利珠单抗1200mg，贝伐珠单抗15 mg/kg，治疗持续到出现不可接受或严重的不良事件，或观察到临床肿瘤进展。
使用5.0版常见不良反应事件评价标准（CTCAE）来评估不良事件，肿瘤分期由巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统确定，通过Child-Pugh分级和白蛋白胆红素（ALBI）评分评估肝功能。至于关键的CRAFITY评分，则由检测到的AFP和CRP值确定，具体如下：
CRAFITY评分标准
在基线特征方面，CRAFITY评分为1分或2分的患者相比，CRAFITY评分为0分的患者显示出更好的体力评分、更好的肝功能、一线治疗比例更高和HCC疾病分期相对较早。
接下来，我们看看这项研究的主要结果。
在CRAFITY评分为0、1和2分的患者中，分别有119、101和37名患者显示出确认的影像学缓解，三组间影像学缓解率（p=0.20）和客观缓解率（ORR）（p=0.80）无显著差异，而疾病控制率（DCR）有显著差异（p=0.029）。
CRAFITY评分与影像学缓解之间的相关性
数据显示，患者中位PFS为6.85个月（95%CI，6.0-8.0），其中144名患者（48.8%）发生临床疾病进展或死亡；截止数据分析时，中位OS未达到，6个月和12个月OS率分别为89.9%（95%CI，85.3-93.1）和66.1%（95%CI，55.6-74.6%），其中有52名患者（17.5%）死亡。
所有患者无进展生存率（a）和总生存率（b）的Kaplan-Meier曲线
多因素分析显示，患者AFP和CRP水平与PFS、OS显著相关：AFP≥100 ng/mL的患者疾病进展风险增加97%，死亡风险增加1.74倍；CRP≥1.0 mg/dL的患者疾病进展风险增加51%，死亡风险增加87%。
PFS和OS相关因素的多变量分析
CRAFITY评分为0、1和2分患者的中位PFS分别为11.8个月（95%CI，6.4-NA），6.5个月（95%CI，4.6-8.0）和3.2个月（95%CI，1.9-5.0）（p<0.001）；同时，CRAFITY评分为0分的患者的中位OS未达到，而1分和2分的患者的中位OS分别为14.3个月（95%CI，10.5-NA）和11.6个月（95%CI，4.9-NA）（p<0.001）。
CRAFITY评分为0的患者6个月和12个月的OS率分别为94.7%（95%CI，88.4-97.6）和81.1%（95%CI，66.1-89.9%），CRAFITY评分为1的患者为92.9%（95%CI，85.6-96.6%）和63.5%（48.3-75.3%），CRAFITY评分为2的患者为63.6%（95%CI，44.5-77.7%）和33.2%（95%CI，10.5-58.3%）。
根据CRAFITY评分，无进展生存率（a）和总生存率（b）的Kaplan-Meier曲线
安全性分析显示，所有患者中最常见的不良事件是疲劳（n=75，25.3%），其次是蛋白尿（n=71，23.9%）、食欲下降（n=70，23.6%）、高血压（n=58，19.5%）和肝损伤（n=40，13.5%）。
其中，3级肝损伤（p=0.036）、任何级别的食欲下降（p=0.002），任何级别的蛋白尿（p=0.039）、任何级别的发热（p=0.011）和任何级别的疲劳（p=0.032）这些不良事件的发生率，在CRAFITY评分为0的患者中最低，其次是CRAFITY评分为1和2的患者，三组间差异显著，有统计学意义。
以上结果表明，CRAFITY评分也可以预测治疗相关不良事件。
CRAFITY评分预测治疗相关不良事件
CRAFITY评分是由Matthias Pinter博士等人基于炎症指标CRP和肿瘤学指标AFP构建的免疫治疗评分[5]，但当时研究中超过一半的患者接受了免疫单药治疗，CRAFITY评分预测Atez/Bev联合治疗的生存数据和安全性有限。
而Takeshi Hatanaka博士等人本次进行的分析，首次评估了CRAFITY评分在接受Atez/Bev联合治疗的HCC患者中，对疗效及不良事件的预测价值，提示AFP≥100ng/mL和CRP≥1.0mg/dL是接受Atez/Bev治疗的HCC患者PFS、OS和治疗相关不良事件的相关预测因素，由AFP和CRP组成的CRAFITY评分将有助于临床医生为患者进行疗效预测和危险度分层，并制定个性化治疗方案。
参考文献：
1.Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6. Published 2021 Jan 21. doi:10.1038/s41572-020-00240-3
2.Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020;38(36):4317-4345. doi:10.1200/JCO.20.02672
3.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745
4.Hatanaka T, Kakizaki S, Hiraoka A, et al. Prognostic impact of C-reactive protein and alpha-fetoprotein in immunotherapy score in hepatocellular carcinoma patients treated with atezolizumab plus bevacizumab: a multicenter retrospective study [published online ahead of print, 2022 Jun 24]. Hepatol Int. 2022;10.1007/s12072-022-10358-z. doi:10.1007/s12072-022-10358-z
5.Scheiner B, Pomej K, Kirstein MM, et al. Prognosis of patients with hepatocellular carcinoma treated with immunotherapy - development and validation of the CRAFITY score. J Hepatol. 2022;76(2):353-363. doi:10.1016/j.jhep.2021.09.035
