自2020年以来，乳腺癌（BC）已成为世界上最常见的癌症。尽管随着癌症生物学、早期诊断和新疗法的进步，乳腺癌患者的生存率不断提高，但由于我们对乳腺癌生长的了解不足，以及控制异质性乳腺癌细胞生长的临床治疗方法不理想，仍有许多患者死于乳腺癌。
(资料图片)
乳腺癌细胞的生长受到许多非调控信号通路的支持，包括生长因子及其受体酪氨酸激酶信号通路。成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)在18%的乳腺癌中被扩增、突变或重排。增强的FGFR1信号刺激细胞增殖，增加细胞的可塑性和侵袭性，并使癌细胞对化疗产生抗药性。
FGFR1是一种受体酪氨酸激酶，在某些乳腺癌(BCS)中被解除调控，预后不良。虽然FGFR1激活的磷酸化级联已被定位，但在BC中由FGFR1调控的关键基因很大程度上还不清楚。FOXQ1是一种癌基因转录因子。尽管本研究发现FGFR1的激活显著上调了FOXQ1的基因表达，但FGFR1如何调节FOXQ1基因的表达以及FOXQ1是否对FGFR1刺激的细胞增殖是必不可少的尚不清楚。
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36778115/
近日，来自西南医科大学的研究者们在Int. J. Biol. Sci杂志上发表了题为“The FGFR1 Signaling Pathway Upregulates the Oncogenic Transcription Factor FOXQ1 to Promote Breast Cancer Cell Growth”的文章，该研究结果表明，FGFR1-ERK2-c-FOS-FOXQ1调节轴在FGFR1信号促进BC生长中起重要作用。靶向ERK2和FOXQ1应该可以阻止FGFR1信号失控导致的BC生长。
在本研究中，研究者证实了FGFR1的激活显著上调了BC细胞中FOXQ1的mRNA和蛋白表达。FOXQ1的敲除阻断了FGFR1信号刺激的BC细胞的增殖、克隆形成和异种移植瘤的生长。抑制MEK或ERK1/2活性，或敲除ERK2而不是ERK1，可抑制FGFR1信号促进的FOXQ1基因表达。
ERK1基因敲除细胞中ERK2的抑制作用被阻断，而FOXQ1在ERK2基因敲除细胞中的异位表达挽救了FGFR1信号促进的细胞生长。机制上，FGFR1-MEK-ERK2途径上调的早期反应转录因子c-fos与FOXQ1启动子结合，介导FGFR1信号促进的FOXQ1表达。
BFGF-FGFR1-ERK2-c-fos-FOXQ1基因调控轴示意图
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36778115/
综上所述，研究者通过激活FGFR1-MEK-ERK2上调c-fos和c-fos增强的FOXQ1基因启动子活性，有力地上调了FOXQ1的表达，FOXQ1在介导FGFR1信号促进乳腺癌细胞增殖、集落形成和肿瘤生长中起重要作用。因此，一旦乳腺癌细胞对FGFR1抑制剂产生耐药性，就可以通过靶向ERK2和FOXQ1来抑制由去调控的FGFR1信号驱动的乳腺癌细胞的生长。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Yan Lin et al. The FGFR1 Signaling Pathway Upregulates the Oncogenic Transcription Factor FOXQ1 to Promote Breast Cancer Cell Growth. Int J Biol Sci. 2023 Jan 1;19(3):744-759. doi: 10.7150/ijbs.74574.
