目前，全球老龄化越来越严重，而人在年老之后身体各个器官功能均会不同程度下降，其中记忆功能下降是对生活影响最大的因素之一[1]。
随着神经科学的发展，科学家们对影响记忆功能的神经环路已有了初步的认识，并发现相关神经环路的节律性活动，对记忆功能起到重要作用[2]。若能增强这部分神经环路的节律性活动，是否可以保护甚至改善老年人的记忆功能呢？
近日，由波士顿大学Robert M. G. Reinhart教授领衔的团队，在著名期刊《自然·神经科学》发表一项重要研究成果。
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他们证明了通过对老年人进行4天的经颅交流电刺激（tACS），即可持续地增强老年人的工作记忆和长期记忆。同时，研究人员还发现，对顶叶皮质的低频活动的调节，选择性改善工作记忆，而对前额叶皮质的高频活动的调节，选择性改善长期记忆[3]。
这项研究成果为改善老年人的记忆功能提供了一种无创的方法，具备极大的应用价值。
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先前的研究表明，大脑存储记忆的方式分为两种：用于暂时存储和加工信息的容量有限的工作记忆（WM），以及用于长期存储容量无限制的长期记忆（LTM）[4]，而背外侧前额叶皮质（DLPFC）和顶下小叶（IPL）则可能是分别负责长期记忆和工作记忆的两个脑区[5]。
然而，目前尚不清楚在回忆过程中，这些脑区的不同节律是否有助于不同的记忆过程。如果能够在不同的脑区识别出独特的节律机制，那么理论上就可以使用高分辨率tACS来非侵入性地调控这些脑区的节律，以选择性地改善老年人的记忆功能。
为了解决这一问题，Robert M. G. Reinhart教授团队开展了一项随机双盲研究，其中包括两个针对老年人记忆功能的对照试验（试验1和试验2）和一个独立验证试验。
在试验1中，60位老年受试者被随机分为三组：假处理组（对照组），对DLPFC高频（γ频率，60Hz）调节组，以及对IPL低频（θ频率，4Hz）调节组。每位受试者每天接受20分钟的干预，连续4天。
每一天，受试者会完成五次记忆测试。在每次测试中，受试者需要写出一个包括20个单词的列表，并被要求在列表写完后立即回忆这些单词，整个测试持续时间约为20分钟，在此期间对患者进行tACS干预。
研究人员根据单词回忆的结果，来评判工作记忆和长期记忆功能的变化。同时，研究人员还对受试者基线时进行了一般认知功能评估（MoCA）以及抑郁状态（GDS）评估，并在tACS干预30天后对受试者的记忆功能、认知功能等进行再次评估。
通过对受试者每天5次测试的成绩取平均值，并对时间（基线、第1天、第2天、第3天、第4天以及30天后）、单词序列位置（前部、中间1、中间2、中间3、后部），以及干预方式进行混合ANOVA分析，他们发现时间X单词序列位置X干预方式三个因素间存在显著的交互作用（即三个因素共同对测试成绩存在影响）。
随后进一步分析表明，对照组与DLPFC高频治疗组间同样存在显著的时间X单词序列位置X干预方式交互作用。对照组与DLPFC高频治疗组从干预第2天开始，记忆功能表现出差异，且这种差异在干预30天后仍然存在。同时，对于排在前面的单词序列的记忆成绩，DLPFC高频治疗组明显好于对照组（P<0.001），而其他位置的单词序列两组并无显著差异。
当把其他因素（如年龄、性别、受教育年限、MoCA和GDS得分）作为协变量纳入分析后，结果仍然是相似的。这表明，对DLPFC的高频节律性神经调节可改善老年人的长期记忆，这种改善在干预后的第2天起迅速见效，并在干预后持续至少1个月。
对于对照组与IPL低频治疗组，对受试者进行同样的分析后发现，两组受试者从干预第3天开始，记忆功能表现出差异，且这种差异在干预30天后仍然存在，且IPL低频治疗组在后部单词序列的记忆成绩明显好于对照组（P=0.004），但在其他位置的单词序列回忆成绩两组并无显著差异，在纳入协变量分析后可获得相似的结果。这些结果表明，对于IPL的低频神经调节可增强了老年人的工作记忆，在干预的第3天开始起效，并持续了至少1个月。
以上研究结果表明，对IPL的低频调节可改善工作记忆，对DLPFC的高频调节可改善长期记忆，且工作记忆和长期记忆的改善具有空间选择性。
为了验证对DLPFC和IPL两个脑区进行tACS调节是否具有频率选择性，研究人员进行了试验2，将DLPFC和IPL的调节频率交换，即对DLPFC进行低频调节，对IPL进行高频调节，其余试验条件与试验1保持一样。
研究结果显示，无论是DLPFC低频调节组还是IPL高频调节组，相比于对照组，工作记忆和长期记忆在任何时间点均无明显差异。这无疑表明工作记忆和长期记忆的改善不仅具有空间选择性，还具有频率选择性，必须对DLPFC进行高频调节才可改善长期记忆，对IPL进行低频调节才可改善工作记忆。
此外，研究人员还发现，在进行tACS干预期间记忆功能得到更好改善的患者在干预30天记忆功能得到的改善更大，且在基线时认知功能更差的受试者从tACS干预中获得的改善更大。
最后，为了验证试验1和试验2得出的结论，研究人员在另一组独立的受试者中进行了试验3，将30位受试者随机分为两组，一组接受DLPFC高频调节，另一组接受IPL低频调节，干预持续3天。试验结果再次验证了先前的结论。
总的来说，这个研究证明了对不同脑区进行特定频率的tACS干预，可有选择性地长期改善老年人的工作记忆和长期记忆功能，并且这种方法是无创的，持续时间也很短，具有很强的临床可操作性。
但需要指出的是，虽然该研究设计严谨，但样本量不算大，若能在更大样本的研究中重复出本研究的结果将更有说服力，同时，tACS对1个月后老年人记忆功能的作用仍需进一步研究（延长随访时间）。
参考文献
1.Samanez-Larkin GR, Knutson B: Decision making in the ageing brain: changes in affective and motivational circuits. Nat Rev Neurosci 2015, 16(5):278-289.
2.Grover S, Nguyen JA, Reinhart RMG: Synchronizing Brain Rhythms to Improve Cognition. Annu Rev Med 2021, 72:29-43.
3.Grover S, Wen W, Viswanathan V, Gill CT, Reinhart RMG: Long-lasting, dissociable improvements in working memory and long-term memory in older adults with repetitive neuromodulation. Nat Neurosci 2022.
4.Norris D: Short-term memory and long-term memory are still different. Psychol Bull 2017, 143(9):992-1009.
5.Innocenti I, Cappa SF, Feurra M, Giovannelli F, Santarnecchi E, Bianco G, Cincotta M, Rossi S: TMS interference with primacy and recency mechanisms reveals bimodal episodic encoding in the human brain. J Cogn Neurosci 2013, 25(1):109-116.
