快资讯:《转化精神病学》:华山医院郁金泰团队首次全面揭示血液生化指标与痴呆的关系

来源:奇点糕 | 2022-08-30 15:44:03 |

《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示,全球大概每3秒钟就会产生一位痴呆患者。预计到2050年,全球痴呆患者数量将达到1.5亿。


(资料图)

一面是本就庞大且日益增长的痴呆人群,另一面则是高达99.6%的痴呆新药研发失败率。这让本就不富裕的痴呆领域雪上加霜,为今之计,也只能寄希望于防患于未然了。

如果能通过简单便捷的实验室检查来预测痴呆风险,那么痴呆的延缓或预防或许指日可待。

近期,复旦大学附属华山医院郁金泰团队在《转化精神病学》上发表重要研究成果,他们发现,维生素D缺乏、生长激素-胰岛素样生长因子-1轴紊乱、生物活性性激素缺乏、肝功能降低、肾功能异常、氧化、胰岛素抵抗、免疫失调和脂质失调等生物标志物与新发痴呆密切相关[1]。

这项全球首个探究全套血液实验室检查与新发痴呆风险的研究,为痴呆预测、筛查打开了新世界的大门。研究者建议,当以上血液生物标志物偏离正常值时,应更多地关注认知。

论文首页截图

老话讲,人活七十古来稀,可如今,活个百岁不稀奇。伴随着人均寿命的延长和人口老龄化的加剧,则是不断攀升的痴呆人数。

以我国为例,根据第七次全国人口普查数据,60周岁及以上老年人口达到2.64亿,占总人口的18.70%[2]。对比2010年,老龄人口比重上升了5.44%。短短10年间,我国人口老龄化程度进一步加深。(一想到这,奇点糕就不禁担心,啥时候能退休呢)

与此同时,根据2021年中国老龄协会发布的《认知症老年人照护服务现状与发展报告》,60岁及以上老年痴呆患者高达1507万,换言之,痴呆患病率高达6%[3]。

更为遗憾的是,一旦得了痴呆症,也没啥特效药可用。只能靠识别痴呆风险因素,改变生活方式来曲线救国了。

既往报道过的与痴呆风险相关的生物标志物,主要包括白细胞介素6 (IL-6)、细胞因子和C反应蛋白(CRP)、神经营养因子、免疫代谢标志物、肝酶和代谢损伤标志物[4-10]。

然而,既往研究样本量小、随访时间不足、忽略可能的非线性关系、存在发表偏倚,想要形成稳健、靠谱的痴呆风险相关指标体系仍是困难重重。

此外,痴呆症作为一种系统性疾病,与外周组织的氧化/炎症/生化途径的紊乱相关。因此,瞄准全套血液实验室检查,似乎更有可能找出潜在的痴呆相关生物标志物。

明确了研究方向,接下来就是寻找合适的数据平台啦。郁金泰团队这次又又又借助了宝藏数据库UK Biobank(此前他们已经使用该数据库发表了10余篇SCI学术论文啦)。

UK Biobank已在英国境内采集40-69 岁人群中 50 万份志愿者的基因信息、血液样本、生活方式及环境暴露数据,并跟踪记录他们之后数十年的健康医疗档案信息[11-12]。

研究者在排除基线时患有痴呆症,或无随访数据等人群,共将407190位受试者纳入分析。受试者平均年龄57.20岁,其中54.2%为女性,中位随访时间9.19年。在随访期间共5334例新发痴呆。

与未新发痴呆人群相比,新发痴呆人群有如下倾向:年长、男性、APOE ε4(载脂蛋白E4,阿尔茨海默病相关基因)携带者、吸烟、使用降脂药和胰岛素、社会经济条件较差、教育水平较低。

在控制了诸如人口、社会经济、生活方式和药物使用等方面的协变量基础上,研究者分别使用Cox比例风险回归模型和限制性立方样条模型(RCS)探究了30项实验室检查(骨和关节、内分泌、免疫代谢、肝脏、肾脏共五大类)和新发痴呆风险间的线性和非线性相关性。

指标较多,奇点糕就不一一枚举了,只挑几个有意思的分享给大家。

通过Cox分析不难发现,“骨和关节”大类中的维生素D降低或可预测痴呆。这或许与维生素D的神经保护功能,如抗炎、抗氧化作用的神经元,减少β淀粉样蛋白 (Aβ)和磷酸化tau蛋白等有关[13]。

在“内分泌”大类的4个指标中,Cox分析表明,仅高水平的性激素结合球蛋白(SHBG)与新发痴呆风险增加相关。而限制性立方样条模型(RCS)则显示,胰岛素样生长因子1(IGF-1)、睾酮均与新发痴呆风险间存在显著的非线性关联。

在免疫代谢方面,Cox分析表明,高血糖和高糖化血红蛋白(HbA1c)与新发痴呆密切相关。或许是当机体发生胰岛素抵抗时,大脑胰岛素受体下调会促进tau蛋白磷酸化、突触受损和记忆丧失[14-15]。

同时,RCS模型表明,作为炎症指标的C反应蛋白(CRP)与痴呆发病风险之间存在强烈的U型关联,在2.5 mg/L时,新发痴呆风险最低。当CRP过低时,或许意味着免疫功能差,进而导致β淀粉样蛋白(Aβ)清除效率降低[16-17]。

在肝功能方面,Cox模型显示,丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平较低的人群新发痴呆发病率较高。作为催化丙氨酸和α-酮戊二酸生成丙酮酸的关键酶,ALT不足可影响丙酮酸生成,进而导致肝脏糖异生下降,从而影响机体各组织的葡萄糖摄取,尤其是涉及执行和记忆功能的大脑眶额皮质和颞叶[18-19]。

当排除随访前5年新发痴呆的人群后,一些血清实验室检测与痴呆风险的线性关系仍然显著,如性激素结合球蛋白(SHBG)、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿酸盐和维生素D。

此外,研究者还针对两种最常见的痴呆类型,即阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VD)的血清实验室检测结果进二次分析,他们发现,低水平ALT和尿酸与阿尔茨海默病的相关性更显著,高水平的SHBG、CRP和HbA1c和血管性痴呆显著相关。

参考文献:

[1]He XY, Kuo K, Yang L, et al. Serum clinical laboratory tests and risk of incident dementia: a prospective cohort study of 407,190 individuals.Transl Psychiatry. 2022;12(1):312. Published 2022 Aug 4. doi:10.1038/s41398-022-02082-x.

[2]http://www.gov.cn/guoqing/2021-05/13/content_5606149.htm.

[3]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1699980467279717525&wfr=spider&for=pc.

[4]Irwin MR, Vitiello MV. Implications of sleep disturbance and inflammation for Alzheimer"s disease dementia.Lancet Neurol. 2019;18(3):296-306. doi:10.1016/S1474-4422(18)30450-2.

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[12]https://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/label.cgi?Id=17518.

[13]Sultan S, Taimuri U, Basnan SA, et al. Low Vitamin D and Its Association with Cognitive Impairment and Dementia.J Aging Res. 2020;2020:6097820. Published 2020 Apr 30. doi:10.1155/2020/6097820.

[14]Wium-Andersen IK, Rungby J, Jørgensen MB, Sandbæk A, Osler M, Wium-Andersen MK. Risk of dementia and cognitive dysfunction in individuals with diabetes or elevated blood glucose.Epidemiol Psychiatr Sci. 2019;29:e43. Published 2019 Aug 28. doi:10.1017/S2045796019000374.

[15]Clarke JR, Ribeiro FC, Frozza RL, De Felice FG, Lourenco MV. Metabolic Dysfunction in Alzheimer"s Disease: From Basic Neurobiology to Clinical Approaches.J Alzheimers Dis. 2018;64(s1):S405-S426. doi:10.3233/JAD-179911.

[16]Hegazy SH, Thomassen JQ, Rasmussen IJ, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, Frikke-Schmidt R. C-reactive protein levels and risk of dementia-Observational and genetic studies of 111,242 individuals from the general population [published online ahead of print, 2022 Feb 3].Alzheimers Dement. 2022;10.1002/alz.12568. doi:10.1002/alz.12568.

[17]Wichmann MA, Cruickshanks KJ, Carlsson CM, et al. Long-term systemic inflammation and cognitive impairment in a population-based cohort.J Am Geriatr Soc. 2014;62(9):1683-1691. doi:10.1111/jgs.12994.

[18]Lu Y, Pike JR, Selvin E, et al. Low Liver Enzymes and Risk of Dementia: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.J Alzheimers Dis. 2021;79(4):1775-1784. doi:10.3233/JAD-201241.

[19]Nho K, Kueider-Paisley A, Ahmad S, et al. Association of Altered Liver Enzymes With Alzheimer Disease Diagnosis, Cognition, Neuroimaging Measures, and Cerebrospinal Fluid Biomarkers.JAMA Netw Open. 2019;2(7):e197978. Published 2019 Jul 3. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.7978.