近几十年来，许多癌症类型的有效治疗一直在改善。尽管检查点抑制剂作为宝贵的治疗干预措施得到了巩固，但只有少数患者经历了长期疗效。因此，识别预后的生物标志物和协同联合治疗可以提高有反应的患者的比例是当前肿瘤免疫学研究的前沿焦点。
图片来源:https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-0094
近日，来自比利时布鲁塞尔VIB炎症研究中心髓系细胞免疫学实验室的研究者们在Cancer research杂志上发表了题为“Efficacy of CD40 agonists is mediated by distinct cDC subsets and subverted by 1 suppressive macrophages”的文章，该研究表明，不同的肿瘤类型将受益于不同的治疗组合，以优化α激动剂的临床应用。
(相关资料图)
激动型αCD40疗法仅在一小部分患者中显示出抑制癌症进展的作用。因此，了解αCD40治疗反应的癌细胞内在和微环境决定因素对于识别有反应的患者群体和设计有效的联合治疗至关重要。
在本研究中，研究者表明CD8CD40对皮下黑色素瘤的治疗效果依赖于预先存在的1型经典树突状细胞(CDC1CD8+T细胞)。然而，在给予αCD40后，cDC1s的抗肿瘤效果是不必要的。
相反，激活的CDC的丰度，潜在地来自CDC2细胞，增加并进一步激活抗肿瘤CD8+T细胞。因此，不同的CDC亚群参与了αCD40应答的诱导。相比之下，以巨噬细胞丰富为特征的肺癌对αCD40治疗具有抵抗力。αCD40治疗与巨噬细胞去除联合治疗仅在强新抗原存在的情况下才能抑制肿瘤生长。
因此，在皮下和原位环境下，免疫原性细胞死亡诱导化疗使肺癌对αCD40T治疗敏感。这些对CD40反应的微环境调节的洞察表明，不同的肿瘤类型将受益于不同的治疗组合，以优化α激动剂的临床应用。
机制总结图
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患有免疫性沙漠肿瘤的患者将需要更细微的联合治疗，如化疗或放射治疗，目的是产生一种可以用αCD40疗法放大的抗肿瘤免疫反应。虽然CD40激动剂在胰腺癌联合化疗时取得了有益的临床结果，但潜在的毒性仍然是限制其使用的主要警告。
令人鼓舞的是，虽然本研究建议DC作为αCD40反应的抗肿瘤免疫的关键介质之一，但最近发现DC不参与αCD40相关的毒性，这表明存在另一种潜在的治疗组合，可以在保护αCD40的抗肿瘤功能的同时抵消组织损伤。总之，CD40激动剂的作用是由不同的CDC亚群介导的，并被抑制性巨噬细胞所颠覆。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Aleksandar Murgaskiet al. Efficacy of CD40 agonists is mediated by distinct cDC subsets and subverted by suppressive macrophages. Cancer Res. 2022 Oct 14;CAN-22-0094. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0094.
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