焦点资讯:Nature系列综述:胞葬作用的概念与成药机会

来源:医药速览 | 2022-08-30 15:32:49 |

每天大约有2000 - 3000亿个细胞在人体内死亡、周转,细胞死亡有多种形式,在稳态条件下,主要通过caspase依赖的凋亡(apoptosis)过程。尽管凋亡细胞经常大量产生,但在体内组织中很难观察到。这是因为细胞死亡耦联胞葬(efferocytosis)过程——即吞噬细胞高效吞噬、清除凋亡细胞的过程[1]。胞葬对于人体维持正常稳态平衡十分关键。


(资料图片仅供参考)

影响胞葬的因素有吞噬细胞与凋亡细胞的比例、吞噬细胞的性质(专业或非专业)、死亡细胞的大小、特定空间位置的死亡率,以及促进胞葬的刺激性信号分子[2]。胞葬是一个多步骤的生理过程,加强这些步骤中的任何一个都可以促进胞葬,同时抑制组织炎症。以下将简述关键的信号分子和针对该步骤的治疗策略[3]。

凋亡细胞释放多种“Find Me”信号。如核苷酸ATP、UTP,膜脂质LysoPC,趋化因子CX3CL1和新发现的特殊代谢物多胺等[4]。这些可溶性因子具有双重作用:一是作为吞噬细胞向凋亡细胞迁移的吸引信号;二是调节吞噬细胞骨架,增强吞噬受体的表达和消化机制[5]。另外,这些信号也促进吞噬细胞的再生和抗炎特性。随着质谱成像技术的快速发展,现在已经可以破译不同组织环境中每一种“Find Me”信号的相对重要性和丰度,这有助于了解将来如何“对症下药”。

目前,“体外光疗”(ECP)已被广泛用于促进器官移植。多种实验移植模型都表明,将供体凋亡细胞处理后输入受体,移植物的接受度显著提高[6],这可能与凋亡细胞释放的抗炎信号有关。因此,通过激活smell phase的相关通路,促进凋亡细胞释放可溶性介质,具有治疗炎症性疾病的应用前景(图1)。

吞噬细胞特异性识别凋亡细胞表面暴露的“Eat Me”信号[7],最典型的、进化保守的“吃我”信号是暴露在质膜外层上的磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine, PS),其他信号包括钙网蛋白、annexin 1、氧化低密度脂蛋白、血栓反应蛋白1结合位点和补体蛋白C1q或C3b结合位点

暴露在凋亡细胞表面的PS可通过受体直接或间接结合。直接结合的受体包括脑特异性血管生成抑制剂1(BAI1)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体TIM1-TIM4和Stabilin 2,而酪氨酸激酶Tyro3/Axl/Mer受体通过一些可溶性桥接分子与PS间接结合。

凋亡细胞与吞噬细胞上受体的结合触发了复杂的细胞骨架重排,促进其形成吞噬体,然后与溶酶体融合,溶酶体内含有许多pH敏感的降解酶,从而促进凋亡细胞内容物的释放和生物分解。关键的胞葬下游信号通路涉及GTPase RAC1,它通过ELMO和DOCK蛋白被激活,以增强肌动蛋白的重构和吞噬杯的形成。

由于PS受体的普遍性,其可能成为多种病理过程的治疗靶点,临床试验中已有多种方法可以改变PS受体的活性或有效性。利用基因编辑技术(如CRISPR和AAV介导的基因传递)调节PS受体的表达有助于疾病模型的建立。PS受体信号的小分子抑制剂作为癌症治疗药物已进入临床试验的晚期。另外,在肿瘤和动脉粥样硬化疾病中,CD47——经典的“don"t eat me”信号经常在清除凋亡细胞缺陷的细胞中过表达,而阻断CD47–SIRP1相互作用可以用于治疗(图2)。

本阶段对吞噬细胞获取碳水、蛋白质、核苷酸等营养物质至关重要。

凋亡物的处理可以通过典型降解程序进行,即早期吞噬小体成熟为晚期吞噬小体,最终与溶酶体融合;也可以通过微管相关蛋白1A/1B轻链3(LC3)相关的吞噬作用。这一阶段的任务较为复杂:一是吞噬细胞需要管理其体积和表面积;二是摄入的营养物质需要被代谢或重新进入通量循环;三是吞噬带来一些有害物,这对吞噬细胞来说是一个独特的挑战。

当前,将免疫与代谢联系起来的复杂相互作用网络已成为药物设计热点[8]。在这方面,探索胞葬如何利用凋亡物质驱动代谢重编程、帮助吞噬细胞抑制炎症信号,将为治疗提供新的思路(图3)。

大量人类疾病,包括动脉粥样硬化、癌症、系统性红斑狼疮、糖尿病、肥胖、类风湿关节炎和衰老,都被发现与胞葬机制的缺陷或突变有关。例如:1)由于不断增加的炎症环境和严重失调的代谢机制,粥样硬化斑块中的胞葬过程被抑制,进一步导致疾病恶化。他汀类药物治疗可以通过抑制负调节因子RhoA的异丙基化来增强胞葬;2)衰老细胞也是一种慢性炎症,吞噬细胞随着年龄增长会向“非胞葬“表型极化,因此诱导衰老细胞凋亡和增加胞葬的组合疗法可能是增加健康寿命的有力手段;3)胞葬机制促进naïve巨噬细胞向M2表型极化,会抑制肿瘤的免疫监测,导致疾病预后不良。由于PS受体TIM和TAM家族在促进肿瘤生长、血管生成和转移方面的作用,针对阻断PS的抗体成为抗肿瘤治疗的研究热点。由于胞葬过程中各步骤较为明确、相互区分,因此干预该过程中分子途径,并联合药物代谢组学的发展,将具有很好的治疗前景。当然,由于胞葬在各器官内普遍存在,所以如何靶向正确的受体将成为探索的一大挑战。参考文献:[1] Henson, P. M. Cell removal: efferocytosis. Annu. Rev. Cell Devel. Biol. 33, 127–144 (2017).[2] Morioka, S., Maueröder, C. & Ravichandran, K. S. Living on the edge: efferocytosis at the interface of homeostasis and pathology. Immunity 50, 1149–1162 (2019).[3] Mehrotra P, Ravichandran KS. Drugging the efferocytosis process: concepts and opportunities. Nat Rev Drug Discov. 21(8), 601-620 (2022).[4] Medina, C. B. et al. Metabolites released from apoptotic cells act as tissue messengers. Nature 580, 130–135 (2020).[5] Medina, C. B. & Ravichandran, K. S. Do not let death do us part: ‘find- me’ signals in communication between dying cells and the phagocytes. Cell Death Differ. 23, 979–989 (2016).[6] Dangi, A. & Luo, X. Harnessing apoptotic cells for transplantation tolerance: current status and future perspectives. Curr. T ransplant. Rep. 4, 270–279 (2017).[7] Kelley, S. M. & Ravichandran, K. S. Putting the brakes on phagocytosis: “don’t- eat-me” signaling in physiology and disease. EMBO Rep. 22, e52564 (2021).[8] Doran, A. C., Yurdagul, A. & T abas, I. Efferocytosis in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 20, 254–267 (2019).