每日短讯:《自然》:响应PD-1抑制剂的T细胞亚型,终于找到了!

来源:奇点糕 | 2022-09-01 15:30:03 |

在病毒感染初期,初始T细胞增殖分化为效应T细胞,兴致高昂地前去整治那些病原体。然而,随着慢性感染或肿瘤持续存在,由于长期暴露于持续的抗原刺激,效应T细胞也开始“麻木”,发生T细胞耗竭。耗竭T细胞毒性衰减、分泌细胞因子减少、多种抑制性受体(PD-1、TIM-3、 LAG-3)高度表达,细胞代谢、转录因子表达情况发生改变。虽说这样本意是防止过度免疫反应介导的组织损伤,但同时也拿病毒和肿瘤的持续侵害没啥办法[1]。

这次,澳大利亚墨尔本大学的Axel Kallies教授与德国慕尼黑大学的Veit R. Buchholz博士合作,就在这群工作麻木的T细胞中找到了PD-1抑制剂治疗中的强大战力——CD62L+前体耗竭T细胞(TPEX)[2]。

他们发现,当慢性病毒感染或癌症引发T细胞耗竭时,CD62L+TPEX细胞仍具有长期增殖潜力、多能性以及再生能力,表现出干细胞样特性;同时,CD62L+TPEX还决定着免疫治疗疗效,使用PD-1抑制剂治疗后,CD62L+TPEX增殖爆发。转录因子MYB对于这种T细胞亚群的发育和功能至关重要。


(资料图片仅供参考)

文章于近日发表在Nature期刊上。

论文首页截图

近年来一些研究表明,耗竭T细胞具有异质性,可分为前体耗竭T细胞(TPEX)和终末耗竭T细胞(TEX)。其中,在慢性病毒感染和肿瘤发展期间,TPEX细胞毒性功能尚未丧失,并且有证据指出,TPEX细胞或决定PD-1抑制剂免疫治疗的效果[1]。

为探清TPEX的老底儿、给癌症免疫治疗寻个新出路,Axel Kallies教授和Veit R. Buchholz博士等人展开此次研究。

利用慢性病毒感染(LCMV-Cl13)的小鼠模型以及单细胞RNA测序(scRNA-seq)等技术,他们将TPEX细胞进一步分为CD62L+、CD62L-两种亚群,均以Tcf7和Id3高表达为标志。其中,在CD62L+TPEX细胞中特异性高表达的基因大多数与初始T细胞、中央记忆型T细胞相关,包括Sell(编码 CD62L)、Ccr7、S1pr1、Lef1、Satb1和Bach2;而在CD62L-TPEX细胞中,Sell基因低表达,Icos、Xcl1、Cxcl10、Cd28和Eomes高表达。

接下来,研究者们寻到了蛛丝马迹。

他们采用Slingshot工具分析scRNA-seq的数据,推断出TPEX细胞分化结构和顺序,再用RNA速率分析进行验证。结果发现,CD62L+TPEX细胞可分化为CD62L-TPEX以及TEX(CX3CR1+/CX3CR1-)细胞,且分化具有单向性。

不仅如此,在小鼠体内实验中,研究者们也是仅在CD62L+TPEX细胞中观察到了干细胞特性。不同于CD62L-TPEX和TEX细胞,CD62L+TPEX细胞与初始T细胞类似,显示出优异的再生能力和多能性,能够有效地自我更新并产生CD62L-TPEX和TEX细胞。即使将其在小鼠模型中重复过继转移之后,这些特征也得以保持。

继续深挖CD62L+TPEX的秘密,研究者们找到了转录因子MYB。

MYB在造血干细胞、癌细胞以及T淋巴细胞白血病、记忆CD8+T细胞的自我更新中都具有重要意义[3-6]。在这里,研究者们发现其编码基因Myb在CD62L+TPEX细胞中高度富集,在慢性病毒感染期间,强烈且持续的抗原刺激有助于CD62L+TPEX细胞中MYB的持续性表达。

随后的小鼠体内实验以及一系列转录组学分析结果表明,MYB表达缺陷时,CD62L+TPEX细胞就会“迷失自我”,终末分化加速,TPEX相关特性及其独特的干细胞样特性丢失,细胞迁移以及淋巴结归巢行为也会受到影响。换句话说,MYB转录因子决定着CD62L+TPEX细胞的正常发育,并抑制其终末分化的进展。

从转录水平上看MYB缺陷对于耗竭T细胞的影响

值得注意的是,研究结果强调,MYB转录因子正是通过调节T细胞的功能与寿命,来帮助T细胞调整防御姿态以面对慢性病毒感染,防止出现免疫损伤。如果T细胞中Myb基因缺失,小鼠将死于慢性病毒感染,而急性病毒感染无明显影响。这意味着,由MYB转录因子介导的T细胞耗竭,是机体适应于慢性感染的必要现象。

看来,就算是T细胞,在长期工作中适当麻木点儿也很重要

除了负责给耗竭T细胞这个大部队增添新成员,CD62L+TPEX细胞还在PD-1抑制剂治疗中进行“疯狂输出”。

研究者发现,使用PD-1抑制剂治疗后,CD62L+TPEX细胞依旧保持自我更新,同时出现增殖爆发的现象,数量明显扩增。相比之下,CD62L-TPEX和TEX细胞均未表现出明显的增殖反应。如果小鼠T细胞的MYB转录因子表达缺失,则会导致CD62L+TPEX细胞发育及功能异常,无法响应于PD-1抑制剂进行扩增。

总体来说,Axel Kallies教授和Veit R. Buchholz博士等人找到了一种具有卓越的增殖和发育潜力的T细胞亚群,对PD-1抑制剂反应强烈。

一方面,CD62L+TPEX细胞表现出干细胞特性,对于抵抗慢性病毒感染以及癌症的机体免疫反应至关重要,其细胞内表达的MYB转录因子是维持这种T细胞亚群发育和功能的关键点。另一方面,依赖于MYB,CD62L+TPEX细胞响应PD-1抑制剂后会发生大量扩增。

对于这一研究成果,研究者们将CD62L+TPEX形容为耗竭T细胞的“青春活力之泉”[7],不断给这些长期战斗的T细胞注入新的血液,并称之为干细胞样耗竭T细胞(TSLEX)。并提出,这项研究从有趣、新颖的角度解读T细胞活化,可能为免疫疗法开发新思路。

参考文献:

[1] Kallies, A., Zehn, D. & Utzschneider, D.T. Precursor exhausted T cells: key to successful immunotherapy?. Nat Rev Immunol 20, 128–136 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-019-0223-7

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05105-1

[3] Ramsay, R. G. & Gonda, T. J. MYB function in normal and cancer cells. Nat. Rev. Cancer 8, 523–534 (2008).

[4] Lahortiga, I. et al. Duplication of the MYB oncogene in T cell acute lymphoblastic leukemia. Nat. Genet. 39, 593–595 (2007).

[5] Chen, Z. et al. miR-150 regulates memory CD8 T cell differentiation via c-Myb. Cell Rep. 20, 2584–2597 (2017).

[6] Gautam, S. et al. The transcription factor c-Myb regulates CD8+ T cell stemness and antitumor immunity. Nat. Immunol. 20, 337–349 (2019).

[7]https://www.tum.de/en/about-tum/news/press-releases/details/37592