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为了探索这一盲区，此项研究以2022年3月至5月期间在美国马萨诸塞州36名接种mRNA疫苗后感染Omicron的患者为研究对象，其中11人接受了Paxlovid治疗。研究人员连续14天对研究对象进行鼻拭子采样，并分析病毒载量和基因组测序数据。所有参与者均完成了调查问卷、人口统计、过往医疗记录、新冠疫苗接种状态和新冠感染情况的调研。
研究结果表明：
■新冠复阳率：未服用Paxlovid组为4%，服用Paxlovid组为27%
未治疗组25人中1人出现病毒学反弹（4%），而Paxlovid组11人中3人出现病毒学反弹（27%）。在没有病毒反弹的个体中，Paxlovid组PCR阳性的持续时间显著低于未治疗组（中位数天数3.5 vs 7，P=0.0006）。
■反弹中位时间和病毒峰值：未服用Paxlovid组为5天Ct=30.3，服用Paxlovid组为5天Ct=19核酸检测Ct值是指为了达到能检测出病毒片段的设定阀值所要经过的循环次数。简单理解，Ct值的大小关系到人体内病毒载量的多少。Ct值越小，代表样本中病毒含量越多，传染性越强。Ct值越大，代表样本中病毒含量越少，传染性越弱。在感染Omicron的初始阶段，Paxlovid反弹患者和未治疗复阳患者体内新冠病毒载量峰值无显著差异。在Paxlovid反弹的患者中，从初始感染结束（第一次阴性测试）反弹的中位时间为5天，反弹期间病毒水平的中位峰值为Ct=19。未治疗组反弹时间为5天，峰值病毒水平为Ct=30.3。Paxlovid反弹组具有更高的新冠病毒载量和传染性。■与Paxlovid反弹者相比，Paxlovid未反弹患者感染的病毒有C25416T突变
Paxlovid非反弹者感染的病毒中有一个单核苷酸变异（C25416T），而在Paxlovid反弹者中未检测到该变异。C25416T存在于辅助基因ORF3a上。在初始病毒或反弹病毒中未发现与Paxlovid抗性相关的突变。
在这项针对mRNA疫苗接种个体的小型前瞻性观察研究中，发现在Paxlovid治疗后观察到病毒反弹的频率明显高于未接受治疗的患者。在3例Paxlovid反弹中，反弹期间的病毒动力学与急性感染中观察到的相似，突然上升到高峰值水平（中位Ct=19）。在未治疗后的反弹病例中，病毒动力学更类似于“昙花一现”，2天内Ct达30.3。目前尚不清楚为什么有些人在接受Paxlovid治疗后会出现反弹，而在其他人中却没有。研究的数据表明，感染的早期动态可能存在差异。与非反弹者相比，反弹者的病毒感染用Paxlovid抑制到检测不到的时间要长（中位天数5 vs 3），并且初始感染的病毒更有可能在活体培养中生长。此外，反弹组中的病毒测序在Orf3a中缺乏单核苷酸变异，Orf3a是一个与Paxlovid抗性无关的辅助基因，但当被删除时，会显著减弱病毒在动物模型中的复制能力。然而，鉴于来自Paxlovid反弹中的2个的样本在流行病学上存在关联，因此缺乏这种突变意义的证据。此项研究具有局限性：研究样本过少，无法从该数据中准确估计mRNA疫苗接种者个体中Paxlovid反弹的真实发生率。需要对更大样本量或密集传播单位（例如家庭）进行进一步研究，以确定Paxlovid治疗低风险/接种疫苗的人群是否可以防止新冠病毒的二次传播。目前，Paxlovid仍然是治疗门诊新冠感染的关键药物，可有效降低人群的重症风险，例如患有合并症的个体，未接种疫苗或疫苗诱导的免疫力减弱的个体。但是，作为药物的Paxlovid仍需要确定对其他人群的影响，确定接受治疗个体产生反弹风险的宿主和病毒因素，并确定Paxlovid反弹对正向传播的后果。
