身体遇到炎症或者损伤时，成熟的血细胞会迅速做出响应，如分泌相应的细胞因子、执行免疫效应功能等。
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不过已有的研究表明，炎症也可以使休眠的造血干细胞（HSC）觉醒，进入活跃的增殖期。一般认为HSC在炎症结束后会再次进入休眠期，维持其分化潜能。然而，许多研究也证明了炎症相关的应激性造血可导致HSC的功能损害，包括移植后再增殖潜力降低和骨髓偏斜分化[1,2]。
哺乳动物在老年时常常会发生慢性低度炎症，而这恰好与HSC功能抑制同时出现，因此有研究者推测，炎症可能是推动HSC功能失调以及年龄相关的血液病的关键因素[3]。但是目前尚不清楚急性炎症刺激是否会导致HSC功能的持续性损害。
近期，由德国肿瘤研究中心的Michael D. Milsom领衔的研究团队在Cell Stem Cell杂志发表研究成果[4]，他们发现炎症刺激会导致HSC功能的不可逆损伤，即使在小鼠炎症恢复后一年，HSC的功能也无法恢复至炎症发生前的水平；并且时间上不连续的、散发的炎症对HSC功能的损伤可以累加，导致HSC出现一系列分子以及细胞水平上的衰老。
这表明，年轻时期经历的炎症或许会危害一生。
为了探究反复的炎症刺激对HSC功能会产生什么样的影响，研究团队为小鼠多次注射了能引起短期无菌性炎症的TLR3刺激剂poly I:C。
在经过4周的恢复期后对小鼠的外周血以及骨髓细胞成分进行分析发现，接受poly I:C刺激的小鼠其外周血以及骨髓细胞群体与对照组小鼠没有明显差异。但是体外功能实验表明，经历poly I:C刺激小鼠的HSC克隆形成能力以及增殖潜能显著降低。
为了更进一步探究反复炎症刺激对HSC体内造血能力的影响，研究团队进行了骨髓混合转输实验，将来自于接受一轮或多轮poly I:C刺激的小鼠HSC，与同样数量的来自健康小鼠的HSC混合转输至受者小鼠体内，检测受者小鼠外周血中由不同供者HSC分化而来的细胞比例。
结果显示，poly I:C刺激小鼠HSC分化产生的血细胞比例更低，说明炎症刺激小鼠的HSC造血能力下降；同时还发现，随着poly I:C刺激次数的增加，HSC造血能力逐渐减弱，这表明炎症对HSC功能的损伤是可以累加的。
那么炎症对HSC造成的损伤能否恢复呢？
为了回答这个问题，研究团队在小鼠接受poly I:C刺激后不同时间点获取HSC，进行骨髓混合转输实验。结果表明，即使是经过20周的恢复（相当于小鼠寿命的20%甚至更长），poly I:C刺激小鼠的HSC功能仍未能恢复。
这说明炎症对HSC功能的损伤是不可逆的。同时也表明炎症对HSC功能的抑制不需要持续性的炎性信号。
接下来，研究团队对受PolyI:C刺激的小鼠进行了长达12个月的长期观察，评估炎症刺激对小鼠造血功能的长期影响。
骨髓混合转输实验结果显示，即使有12个月的恢复期，poly I:C刺激小鼠的HSC造血能力仍然显著弱于对照小鼠的HSC。同时，接受poly I:C刺激的小鼠HSC表现出明显的髓系造血偏移，而这是小鼠造血老化的一个明显特征。
为了更进一步表征受炎症刺激的小鼠HSC衰老程度，研究团队检测了受poly I:C刺激的小鼠与对照组小鼠HSC中两种与年龄相关的表观遗传修饰水平。结果表明，poly I:C刺激的小鼠HSC的表观遗传学年龄大于其实际生物学年龄。
这些数据表明炎症刺激会加速HSC的衰老。
那么炎症导致的HSC衰老加速会不会影响机体的造血能力呢？
研究团队对8周龄的小鼠进行了8轮poly I:C刺激，在18月龄和24月龄时分析其外周血以及骨髓中血细胞数量与比例，发现在24月龄时，poly I:C刺激的小鼠表现出外周血血细胞减少以及骨髓脂肪细胞增加的表型，而这与人类年老时出现的造血变化是一致的，但是这种现象通常不会出现在正常饲养的实验小鼠中。
这些数据表明炎症刺激加速HSC衰老，并且使小鼠表现出类似老年人的造血特征。
从概念上讲，HSC作为一种干细胞，它的衰老似乎与广为流传的HSC具有自我更新能力的说法有一定的矛盾。研究团队推测，在炎症刺激的小鼠中HSC的过度分裂，可能导致了其自我更新能力下降，进而引起造血功能损伤。
为了探究为何炎症会导致小鼠HSC造血能力下降，研究团队使用了一种遗传标记小鼠——Scl-tTA;H2BGFP小鼠。这种小鼠的HSC在多西环素的诱导下可以表达GFP标记。在诱导结束后，随着细胞发生分裂，GFP标记会被逐渐稀释，从而可以通过分析HSC中GFP荧光强度的方法，将休眠的HSC与分裂活跃的HSC区分开来（如下图所示）。
通过这种标记小鼠，研究团队发现，经过poly I:C刺激后小鼠HSC分裂更加活跃，标记保留细胞（LRC，意为有GFP标记的细胞）比例下降。他们发现nLRC的增殖能力显著弱于LRC；将LRC与nLRC纯化出来之后进行骨髓转输实验，结果表明LRC的造血功能比nLRC更强，重要的是，LRC细胞的功能在对照组小鼠和炎症刺激小鼠之间并没有差异。
这些数据表明，炎症刺激导致的造血功能减弱是由于骨髓中HSC过度分裂，使得休眠的HSC库减小所致，而那些一直处于休眠中的HSC则保持了功能完整性。
总的来说这项研究揭示了炎症对造血功能前所未知的长期影响，表明炎症不仅会引起造血系统的短期波动，还会对HSC的功能造成长期的不可逆的损伤，并且炎症对HSC功能的损伤是可以累加的。
而长寿命的哺乳动物以及人类，在其一生中会不可避免地经历多次炎症的刺激，并且在老年时可能会经历长期的低度慢性炎症，这有可能是老年时造血功能发生衰退的重要机制。
同时这项研究成果在细胞层面上揭示了炎症刺激导致机体造血能力衰退的原因——在多轮炎症刺激下，HSC频繁地进入活跃的增殖期，这导致高分化潜能的HSC池不断被消耗。
这个结果提示我们预防炎症可能是延缓或阻止与年龄相关病理演变的有效方法，但是这对已经老化的造血系统来说可能是无效的。而这也是本研究的一个局限之处——并没有揭示HSC功能衰退的分子机制，因此不能提供一个可供干预的靶点。期待后续的研究更加深入地揭示其中的原理。
参考文献：
1.Esplin BL, Shimazu T, Welner RS, et al. Chronic exposure to a TLR ligand injures hematopoietic stem cells. J Immunol. 2011;186(9):5367-5375. doi:10.4049/jimmunol.1003438
2.Pietras EM, Mirantes-Barbeito C, Fong S, et al. Chronic interleukin-1 exposure drives haematopoietic stem cells towards precocious myeloid differentiation at the expense of self-renewal. Nat Cell Biol. 2016;18(6):607-618. doi:10.1038/ncb3346
3.Caiado F, Pietras EM, Manz MG. Inflammation as a regulator of hematopoietic stem cell function in disease, aging, and clonal selection. J Exp Med. 2021;218(7):e20201541. doi:10.1084/jem.20201541
4.Bogeska R, Mikecin AM, Kaschutnig P, et al. Inflammatory exposure drives long-lived impairment of hematopoietic stem cell self-renewal activity and accelerated aging. Cell Stem Cell. 2022;29(8):1273-1284.e8. doi:10.1016/j.stem.2022.06.012
