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Intellia 公司表示，这些临床数据显示了NTLA-2002 的一次治疗、持续缓解，也证实了公司基于 CRISPR 的基因编辑平台的威力。
IntelliaTherapeutics由CRISPR基因编辑技术奠基人、诺奖得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的基因编辑治疗公司。NTLA-20012021年6月26日，Intellia Therapeutics在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了首个体内 CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果，这大大扩展了 CRISPR 基因编辑疗法的应用范围，直接注射 CRISPR 组份即可在体内进行高效基因编辑，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径，被誉为“开启了医学新时代”。这项名为NTLA-2001 的疗法，是通过脂质纳米颗粒（LNP）载体，将携带靶向致病基因 TTR 基因的 sgRNA 和优化的 spCas9 蛋白的 mRNA 序列，递送至肝脏。用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。AATR 是一种危及生命的严重罕见遗传疾病，据估计，全球大约有5万名患者，该疾病的特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白神经和心脏等组织中积累。2022年6月24日，Intellia 公布了 NTLA-2001 疗法的最新1期临床试验中期数据，效果积极，单次给药后患者血清中 TTR 蛋白水平的下降幅度在长达12个月时间里能够稳定持续。主要结果如下：1、患者血清中 TTR 蛋白水平的降低在4组不同给药剂量组中均持续保持，低剂量组（0.1mg/kg和0.3mg/kg组）的随访时间达到了12个月，高剂量组（0.7mg/kg和1.0mg/kg组）的随访期达到了6个月。2、1.0mg/kg剂量组，给药治疗后第28天血清 TTR 蛋白水平平均降低93%，最高降低98%，效果在随访的6-9个月时间里得以保持。此次报告的是针对15名患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病变（ATTRv-PN）的患者的扩展随访数据，这些患者在第一部分试验中分为四个剂量组：0.1mg/kg组（3人）、0.3mg/kg组（3人）、0.7mg/kg组（3人）、01.0mg/kg组（6人）。在最高剂量组（1.0mg/kg）中，6名接受治疗的患者在第28天平均血清 TTR 蛋白水平降低93%，最多降低98%。且在随访的6-9个月（3人随访时间达6个月，3人随访时间达9个月）中，这一降低水平得以保持，平均降低幅度为93%。在0.7mg/kg剂量组中，第28天观察到的86%的平均血清 TTR 蛋白降低幅度也在随访的6个月里得以保持。此外，在0.1mg/kg和0.3mg/kg组中，患者随访时间已达到12个月，血清 TTR 蛋白的降低幅度同样得以保持。值得注意的是，0.3mg/kg组的患者在12个月时平均血清 TTR 降低了89%。Intellia 的总裁兼 CEOJohn Leonard表示，这些中期数据更清晰地显示了 NTLA-2001 疗法对 ATTR 淀粉样变性患者的治疗潜力。这些数据进一步强调了基因组药物的力量，并提高了 Intellia 更广泛的体内基因组编辑平台成功的可能性，也期待推进首个全身给药的体内 CRISPR 疗法的临床开发。NTLA-20022022年11月12日，Intellia公布了其第二款体内 CRISPR 基因编辑疗法——NTLA-2002的最新临床进展。遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见遗传性疾病，大约50000人中有1人患病。其特征是身体各个器官和组织中出现严重、反复和不可预测的炎症发作，让患者倍感痛苦、衰弱，甚至危及生命。目前的治疗选择通常是终身治疗，需要每周两次慢性静脉内给药或皮下注射给药，或每天口服给药。但即使长期用药，仍会发生突破性发作。而抑制激肽释放酶（kallikrein）是一种经过临床验证的预防遗传性血管性水肿（HAE）的策略。NTLA-2002 的治疗原理是通过 LNP 递送CRISPR基因编辑靶向肝脏细胞的KLKB1基因，从而抑制激肽释放酶（kallikrein）的产生，进而抑制缓激肽（bradykinin）的产生，而缓激肽的过度产生会导致遗传性血管性水肿（HAE）的发作。此次公布的数据来自这项1/2期临床试验的10名不同剂量患者（25mg组3人、50mg组4人，75mg组3人）的治疗结果。
结果显示，三个剂量组的患者均观察到了激肽释放酶（kallikrein）的显著下降，25mg组在治疗后第32周时下降了64%，50mg组在治疗后第22天下降了81%，75mg剂量组在治疗后第16周下降了92%。
除了血浆激肽释放酶（kallikrein）水平外，该研究还观察了患者的遗传性血管性水肿（HAE）发作率，结果显示，25mg和75mg剂量组在治疗后第1周到第16周，发作了平均分别下降了91%和78%。前三名接受治疗的患者至今已有5.5-10.6个月没有再发作。此外，在所有剂量组中，NTLA-2002 的耐受性普遍良好，大多数不良事件是轻微的。最常见的不良事件是输液相关反应，大多为1级，并在一天内得到解决。迄今为止，没有观察到剂量限制性毒性、严重不良事件和3级及以上的不良事件，也没有观察到临床上的显著异常。Intellia CEOJohn Leonard博士表示，这项临床试验的初步数据对于 Intellia 和世界各地患有遗传性血管性水肿（HAE）等遗传疾病的人们来说是一个重要里程碑。这支持了单剂量 NTLA-2002 有可能永久预防遗传性血管性水肿（HAE）的发作。这些结果也再次印证了 Intellia 开发的基因组编辑方法和构建的模块化平台的威力。这是历史上第二个体内 CRISPR 基因编辑疗法的临床数据，也再次表明可以精确地编辑人体内的靶细胞，从而通过单次、全身施用基于 CRISPR 的疗法来治疗遗传疾病。
