细胞的衰老会引起机体产生不同程度的器官功能障碍、炎症以及免疫力下降，使得机体对感染、肿瘤等衰老相关疾病易感。
端粒是位于染色体末端的TTAGGG重复序列，作用是保护染色体末端以及延长细胞生命周期[1]。端粒就像是细胞的“生命进度条”，它会随着每一次的细胞分裂缩短，这也是细胞步入衰老的主要原因。而当“生命进度条”过短时（端粒长度＜4kb），这便宣告着细胞步入衰老，最终凋亡[2]。
为了避免端粒的缩短，细胞也有自己的“续命机制”，主要包括端粒酶依赖以及非端粒酶依赖两种途径[3]。
(资料图片仅供参考)
我们知道，在免疫系统中，记忆T细胞的产生是机体抗肿瘤及抗病原体入侵的重要环节，其寿命与人体的健康息息相关。但是，关于记忆T细胞是如何维持寿命的，人们还知之甚少。
近日，由英国伦敦大学学院的Alessio Lanna教授领衔的研究团队，在国际顶级期刊Nature Cell Biology发表了关于记忆T细胞寿命延长机制的有趣研究成果[4]。
他们发现，在抗原呈递的过程中，抗原呈递细胞（APC）竟会通过囊泡向T细胞主动“奉献”自己的端粒，来协助T细胞延长寿命[4]。
他们的研究首次发现了端粒在胞间转移的现象，揭示了一条通过“被动”方式延长端粒的途径，在细胞衰老与抗衰老领域开启了新的篇章，为衰老相关疾病的治疗提供了新的研究思路。
免疫突触是APC向T细胞呈递抗原时，由MHC分子-抗原复合物以及T细胞受体（TCR）形成的特殊结构[5]。
研究表明，免疫突触的刺激在激活T细胞、使其扩增的同时，还可以激活T细胞自身的端粒酶，让其主动延长“生命进度条”[6]。但是，这并不足以让T细胞在大规模克隆扩增中成功抵御衰老、形成长期免疫[7]。并且已有研究证明，反复的抗原刺激反而会使得T细胞端粒酶活性迅速降低[8]。
这不禁令人产生疑问：记忆T细胞是否有其他保持长寿的秘诀呢？
答案隐藏在APC与T细胞的互动中。
首先，在体外，研究者通过端粒限制片段（TEF）分析技术发现，在形成了免疫突触后，T细胞的端粒延长了，而APC的端粒则相应的缩短了。
TEF结果显示，形成免疫突触后，T细胞端粒延长了，而APC端粒则缩短了
通过标记和荧光示踪技术，他们证实了免疫突触形成时，APC的端粒会通过囊泡转移到T细胞内，并整合到T细胞的染色体上。
他们同时还证明了该现象并不依赖于T细胞的端粒酶。另外，能引发钙离子内流信号的离子霉素（ionomycin）也可导致APC释放端粒囊泡。
在确认了现象后，研究者设计了人造免疫突触双分子层的模型，在体外进一步探索端粒囊泡释放和重组的机制。
首先，通过免疫印记和ELISA，他们发现含有端粒的囊泡存在端粒锌指相关蛋白（TZAP），而不含端粒的囊泡则不存在该蛋白。
TZAP的功能是修剪长端粒[9]。他们发现，抗原的刺激或是钙离子内流，均能导致APC内TZAP蛋白表达上升。敲降TZAP后，APC分泌的端粒囊泡减少了，因而证明了TZAP对端粒的剪切在端粒包装入囊泡前发挥了重要的作用。
前人研究已证明，端粒蛋白复合体（shelterin）结合在端粒上，可避免端粒被TZAP蛋白剪切[9]。研究者证明，免疫突触或是钙离子内流的刺激能引发APC内端粒蛋白复合体（如POT1和TRF2）通过蛋白酶体通路降解，使得TZAP能“趁虚而入”，导致端粒的剪切。
紧接着，研究人员在CD4+T细胞内探索APC给予的端粒是如何接到T细胞自己的基因组上的。他们假设，参与端粒延长的同源重组因子Rad51[10]可能在其中发挥着主要作用。
首先，他们验证了Rad51存在于大部分含有端粒的囊泡中。
进一步，通过敲降APC细胞的Rad51，他们发现APC分泌端粒囊泡的能力并无显著改变，但是APC端粒DNA整合到T细胞基因组上的能力则显著受限。因此他们得出结论，Rad51在转移端粒整合到T细胞基因组的过程中起主要作用。
最后，研究者通过OT-Ⅱ小鼠模型，在体内验证了APC-T细胞端粒转移的现象。
进一步，研究者通过CD45.1/2 T细胞体内追踪的方法发现，在CD45.1小鼠体内，获得端粒的T细胞（Tel+T）相较于未获得端粒的T细胞（Tel-T），在OVA抗原刺激下扩增更加明显，从而证明了端粒转移有助于更强的T细胞免疫应答。
另一方面，为了检测免疫记忆形成能力，他们在静注T细胞40天后再次使用OVA刺激受体小鼠，然后过15天检测受体淋巴结和脾脏内T细胞的组成，结果证明了Tel+T细胞不仅扩增的更多，并且还形成了更多的记忆T细胞。
Tel+T细胞形成了更多的记忆T细胞
研究者将CD45.2 OT-II CD4+T细胞与敲降（siRad15）和未敲降Rad15（siCtrl）的APC端粒囊泡共培养，然后使用类似的体内实验方法，验证了Rad51在端粒转移以及长期免疫记忆维持中的重要作用。
为了证明端粒转移对免疫防御作用的短期和长期影响，研究者采用过继免疫细胞疗法，将FLUAD病毒特异性T细胞从供体小鼠内提取出来与含端粒及不含端粒的囊泡共培养，然后过继到受体小鼠内，在18小时后或15天后给予受体小鼠病毒刺激。
结果显示，在免疫效应阶段（18小时后）， T细胞是否获得APC端粒对小鼠存活率无明显区别，但是在免疫记忆阶段（15天后），Tel+T细胞能使小鼠的存活率明显高于Tel-T细胞，从而证明了端粒转移对长期免疫记忆的形成具有重要作用。
在免疫记忆阶段，Tel+T使得小鼠生存期明显延长
综上，Alessio Lanna教授的研究团队发现，APC会“无私奉献”自己的端粒给T细胞，从而帮助T细胞“续命”，增强免疫应答并稳固长期免疫记忆。
他们的工作展现了细胞衰老、端粒缩短与年龄增长所导致的免疫力下降之间的直接联系，揭开了APC的神秘面纱，发现了其不为人知的一面——通过牺牲自己寿命来成全T细胞生存的“利他主义”细胞。
这篇充满想象力的研究不免引起人们的遐想，是否在其他细胞上也存在类似的现象？是否能将端粒囊泡运用在抗衰老的治疗中？让我们一起期待科学家们未来的探索。
参考文献：
1.Kipling D. Telomeres, replicative senescence and human ageing.Maturitas. 2001;38(1):25-38. doi:10.1016/s0378-5122(00)00189-4
2.HAYFLICK L, MOORHEAD PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961;25:585-621. doi:10.1016/0014-4827(61)90192-6
3.Cesare, A. J. & Reddel, R. R. Alternative lengthening of telomeres: models, mechanisms and implications. Nat. Rev. Genet.
4.Lanna A, Vaz B, D"Ambra C, et al. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory. Nat Cell Biol. 2022;24(10):1461-1474. doi:10.1038/s41556-022-00991-z
5.Fooksman DR, Vardhana S, Vasiliver-Shamis G, et al. Functional anatomy of T cell activation and synapse formation. Annu Rev Immunol. 2010;28:79-105. doi:10.1146/annurev-immunol-030409-101308
6.Akbar AN, Beverley PC, Salmon M. Will telomere erosion lead to a loss of T-cell memory?. Nat Rev Immunol. 2004;4(9):737-743. doi:10.1038/nri1440
7.Lanna A, Henson SM, Escors D, Akbar AN. The kinase p38 activated by the metabolic regulator AMPK and scaffold TAB1 drives the senescence of human T cells. Nat Immunol. 2014;15(10):965-972. doi:10.1038/ni.2981
8.Goronzy JJ, Weyand CM. Understanding immunosenescence to improve responses to vaccines. Nat Immunol. 2013;14(5):428-436. doi:10.1038/ni.2588
9.Li JS, Miralles Fusté J, Simavorian T, et al. TZAP: A telomere-associated protein involved in telomere length control. Science. 2017;355(6325):638-641. doi:10.1126/science.aah6752
10.Tarsounas M, Muñoz P, Claas A, et al. Telomere maintenance requires the RAD51D recombination/repair protein. Cell. 2004;117(3):337-347. doi:10.1016/s0092-8674(04)00337-x
