结直肠癌(CRC)是第三大常见恶性肿瘤，已成为全球第二大癌症相关死亡原因。肝脏是结直肠癌转移最受青睐的器官，也是最常见的转移至肝脏的原发癌。大约25%的结直肠癌患者在确诊时有结直肠癌肝转移，超过50%的结直肠癌患者最终发展为肝转移。此外，肝转移仍然是结直肠癌相关死亡的主要原因。迫切需要对结直肠癌肝转移过程的确切机制有更深入的了解。
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图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02493-0
近日，来自复旦大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“AADAC protects colorectal cancer liver colonization from ferroptosis through SLC7A11-dependent inhibition of lipid peroxidation”的文章，该研究AADAC通过抑制SLC7A11依赖的脂质过氧化来保护转移的CRC细胞免受铁死亡的影响，从而有效地促进其在肝脏的转移定植和生长。综上所述，研究结果表明，AADAC可以作为CRLM的预后指标和潜在的治疗靶点。
氧化应激是肝脏中一种高度活跃的代谢过程，在肿瘤细胞定植过程中对其构成巨大威胁。在本研究中，研究者旨在研究结直肠癌(CRC)细胞如何克服脂质过氧化来维持其在肝脏的转移定植。
研究者建立小鼠原位结直肠癌肝转移模型和结直肠癌肝定植模型，探讨脂质过氧化和AADAC在结直肠癌肝定植中的作用。检测细胞或组织中的脂质过氧化水平。分析AADAC在LMS中的过度表达及其临床意义。在细胞实验中评价AADAC在结直肠癌肝脏定植中的致癌作用。
与原发肿瘤(PTS)相比，肝转移瘤(LMS)患者和原位小鼠模型中GSH/GSSG比值显著降低，丙二醛(MDA)水平显著升高。Liproxstatin-1抑制脂质过氧化促进小鼠结直肠癌肝脏定植。RNA-SEQ结果显示，与PTS相比，AADAC是LMS中最显著上调的脂代谢相关基因。
对数据集以及患者和小鼠模型样本的分析证实，与PTS相比，AADAC在LMS中上调，并与不良预后相关。AADAC通过减少ROS堆积促进细胞增殖，并促进小鼠肝脏定植，从而导致脂质过氧化和铁死亡。在机制上，AADAC通过激活NRF2来抑制脂质过氧化，从而上调SLC7A11，从而保护转移细胞免受铁死亡的影响。
AADAC通过NRF2/SLC7A11轴抑制脂质过氧化和铁死亡的示意图
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02493-0
综上所述，本研究首次揭示了AADAC在结直肠癌肝脏定植中的不良临床预后和抗铁死亡作用。本研究发现不仅为识别可能有不良预后的CRLM患者提供了一个新的指标，而且通过揭示AADAC抑制铁死亡和促进结直肠肝脏定植的潜在机制，也提供了潜在的治疗靶点。这项研究一起扩大了可用选择，以最大限度地发挥CRLM疗法的治疗效果。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Rongquan Sun et al. AADAC protects colorectal cancer liver colonization from ferroptosis through SLC7A11-dependent inhibition of lipid peroxidation. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Sep 26;41(1):284. doi: 10.1186/s13046-022-02493-0.
