英国的一家创立于2019年的生物科技公司Nucleome Therapeutics宣布关闭超额认购3750万英镑（4240万美元）的A轮融资。这家公司致力于解码人类基因组中的“暗部”来开发一流的精准药物。这笔资金将用于推进公司的自身免疫性疾病项目，推动暗基因图谱的拓展，以及其开创性平台的开发。
本轮融资由新投资者默克集团的战略性企业风险投资部门M Ventures牵头，强生公司的战略风险投资部门JJDC、辉瑞风险投资集团Pfizer Ventures、英国患者资本以及创始投资者牛津科学企业参投。
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当对人体DNA进行测序时，科学家仅理解了其中的2%，这一小部分包含着2万多个可以编码制造蛋白质指令的基因，但剩余的98%，即所谓的暗基因，仍然是一个谜。Nucleome的首席执行官兼联合创始人Danuta Jeziorska表示，科学家虽然没有完全理解这些暗基因，但已经开始明白，这个区域里存在着“各种说明手册”，虽然不编码蛋白质，但具有调节作用，控制基因的表达，因此大量与疾病相关的遗传变化也就包含其中，比如多发性硬化症、狼疮和类风湿性关节炎。
“你的每个细胞都有着相同的DNA，DNA有两米长，但体内的细胞却有数百种类型。那么细胞是如何知道22000个基因中哪些需要打开，哪些需要关闭，以及数量是多少？”Jeziorska说，“这就是暗基因的作用，就像说明书一样。”
Jeziorska具备超过16年的工作经验，在基因调控、转录、表观遗传学、3D基因组分析和生物信息学方面拥有深厚的专业知识。目前在牛津大学担任名誉职位，拥有系统生物学博士学位和生物技术学士学位。在加入Nucleome之前，她创立了牛津创新论坛，并因此被公认为2018年生物商业领域的顶级推动者之一。
图1Danuta Jeziorska（图源：Nucleome Therapeutics官网）对暗基因中遗传变异作用的不了解正阻碍着科学家将人类基因组的发现转化为有效的药物。解开这其中谜题既是一项长期而艰巨挑战，也是未来药物发现的重大机会。Nucleome以此为己任，试图了解这些暗基因中的遗传变化的具体影响，包括调节了哪一类细胞中的哪些基因，对基因表达的作用是促进或抑制，从而发现并验证一流的靶点，对药物研发起到启示作用。
Nucleome敢于“揽瓷器活”的原因自然是拥有独家的“金刚钻”。其特有的细胞类型特异性平台能够创建高分辨率的3D基因组结构图，用于观察DNA在细胞中的折叠方式，并且利用机器学习来发现疾病相关基因，最终找到用药的候选靶点。这种称为Micro Capture-C的方法由Nucleome学术创始人在牛津大学的实验室中发明并独家授权给了Nucleome。它能够以前所未有的单碱基分辨率绘制3D基因组结构图，并确定编码基因、非编码基因、顺式调控元件等遗传功能元件之间的物理接触。而在某些疾病中，正是由于DNA三维结构的异常导致了相邻结构域中的增强子发生错位，使得本不该受其调控的基因表达水平异常，造成病理变化。该分析方法去年6月发表于Nature。
图2Micro Capture-C的研究成果发表于Nature（图源：Nature）
Nucleome学术联合创始人兼牛津大学副教授James Davies教授对此发表评论说：“以往用来确定细胞内大规模3D基因组结构的方法对于远低于500-1000碱基对的分辨率无能为力。我们的新方法能够以单碱基对的分辨率检测DNA的相互作用，这种显著的优势可能会改变我们理解基因组功能的方式，具有对人类健康产生重大影响的潜力。”
图3 James Davies（图源：Nucleome Therapeutics官网）Jeziorska补充说：“3D基因组分析是了解暗基因的关键。更高的分辨率提高了将疾病相关的遗传变化与基因联系起来的准确性和可信度。Micro Capture-C前所未有地把精度从100碱基对提高到单碱基对，使Nucleome的创新平台在发现和开发新型、更好和更安全的药物方面具有强大的竞争优势。”
利用该平台Nucleome已经研究了涉及20多种不同的免疫细胞类型的超过350万种遗传变异，探索在不同类型细胞中变异如何影响了暗基因组中调节元件的作用，并建立了细胞类型与1000多种疾病之间的联系。为了进一步对这些变异数据进行智能可量化的优先级排序，Nucleome从细胞类型、表型、变异和全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）的角度出发，建立了一个专门的数据库“Lantern”，并试图将优先级较高的变异与基因和疾病联系起来。
尽管最初的重点是淋巴细胞和相关的自身免疫性疾病，但Nucleome的雄心不止于此，并且在官网上明确表示“Nucleome的技术与疾病无关”“寻求合作伙伴探索其他疾病领域”。Nucleome希望建立起一个强大的药物资产管道，对那些临床需求未被满足的疾病寻找生物标志物。
去年11月4日，Davies还在Nature子刊上发表文章，鉴定出一种可能使新冠感染者死亡风险增加一倍的基因。用于识别该基因的技术也独家授权给了Nucleome。
A轮融资前，Nucleome筹集了520万英镑（580万美元）的种子资金，目前拥有约20人的团队。最新的注资将帮助Nucleome用三年的时间搭建起自身的平台，明确公司在自身免疫性疾病领域的目标，并将团队扩张一倍，同时有望与更大的制药公司建立起合作伙伴关系。
Nucleome非执行董事兼牛津科学企业顾问Jonathan Hepple评价说：“自2019 年成立以来，Nucleome已发展成为3D基因组学分析的领导者。高影响因子刊物上发表的文章证明了其突破性的技术和识别其他方法无法识别的靶点的能力。凭借一支经验丰富的团队，此次筹款活动得到了世界级投资者财团的支持。牛津科学企业很自豪能够在公司成立之初就对Nucleome提供持续的支持，我们期待与团队共同度过这个激动人心的成长时期。”
“与如此高素质的全球生命科学投资者群体完成本轮超额认购是对Nucleome平台重要性及潜力的认可。”Jeziorska对前景信心满满，“我们已经取得了重大的进展，发现了第一批潜在的一流自身免疫疾病靶点。”
