2021 年 3 月，来自加州大学戴维斯分校的一个研究团队通过 FDA 的批准，启动了世界上首个针对于未出生的胎儿治疗脊柱裂疾病的临床试验：CuRe，即在子宫内进行的修复脊髓脊膜膨出的干细胞疗法。截至目前，包括该临床试验的首位参与者 Emily 及其女儿 Robbie 在内，已有三名婴儿在接受治疗后出生。
脊柱裂又被称为脊髓脊膜膨出（MMC），其为一种先天性疾病，具体表现为脊柱无法正常发育，并且患者脊髓下部由于没有被骨骼或皮肤覆盖因此暴露在外。该疾病可能导致患者下肢无力或瘫痪、认知问题以及泌尿和肠道功能障碍，其危险性毋庸置疑。虽然该疾病当前仍无法治愈，但通过手术干预能够有效改善症状。
据早期研究证实，脊髓暴露的时间越长，其对于患者的损伤越大。虽然出生后的手术可以减轻症状，但出生前的手术则能够有效预防或减轻怀孕期间胎儿脊柱由于不断恶化所产生的损伤。结合研究证据来看，在母体孕中期进行手术可以减轻患儿的神经损伤和脊柱裂对于其健康的长期影响。这就带来了该疾病患者对于更加早期治疗的迫切需求。
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▲图丨母亲 Emily 和婴儿 Robbie 成为了首例在子宫内接受新的干细胞疗法治疗脊柱裂的患者（来源：UC Davis Health）
事实上，在患儿出生前于子宫内进行开创性手术治疗脊柱裂已有先例。虽然该类手术已经有效降低了各种后期并发症的风险，但却未能完全改善患者失去的运动功能。为此，世界上第一位女性胎儿外科医生、加州大学戴维斯分校健康中心教授兼外科主任、该研究的首席研究员Diana Farmer 试图利用干细胞解决这一难题。
CuRe 试验是临床上首次与干细胞疗法相结合的宫内修复脊髓脊膜膨出手术。针对已经接受治疗并出生的三名婴儿，研究团队将对他们进行长达30 个月的随访，以全面评估该疗法的安全性和有效性。在此之后，他们还将接受至少六年的监测。
利用干细胞改善 MMC 患者的运动功能
目前，治疗胎儿 MMC 的方法除了出生后的矫正手术之外，便是在胎儿出生前进行宫内手术。此前，该类手术通常是由外科医生将胎儿暴露的脊髓“放回”原位，并使用贴片等工具覆盖住暴露的脊髓。早在 2018 年，发生于伦敦大学国王学院医院的宫内脊柱裂手术便是采用了上述方法。
而现在，加州大学戴维斯分校的研究团队打算更进一步：他们采用一种含有干细胞的贴片，这种贴片被放置在胎儿的脊髓上，并且可以随着患儿发育一同生长，从而有助于改善患者的运动功能。而在此前的各类手术中，改善运动功能一直难以实现。
作为 2000 年代初期治疗脊髓脊膜膨出（MOMS）的临床试验负责人，Diana Farmer此前曾协助证明了通过对胎儿进行手术可以有效减少脊柱裂导致的神经功能障碍。但她发现，虽然经过治疗的儿童已经获得了部分改善，但他们仍然需要轮椅或腿部支架。
为了实现更加优异的治疗效果，Farmer专门找到了生物医学工程教授王爱军。他们共同成立了加州大学戴维斯分校的外科生物工程实验室，以便寻找利用干细胞和生物工程来提高手术效率并且改善疗效的方法。
▲图丨Diana Farmer 和王爱军（来源：UC Davis Health）
十余年来，Farmer和王爱军及其研究团队一直致力于研究在胎儿手术中使用干细胞的新方法。在其看来，干细胞作为一类具有增殖和分化潜能的细胞，其将为再生和修复受损脊髓组织带来良好的应用前景，或将发挥出超过单独手术治疗的优越效果。
早在 2017 年，研究团队发现结合使用胎盘来源的间充质干细胞（PMSC）能够在动物模型试验中有效改善运动功能。通过产前手术，将人胎盘间充质干细胞通过生物材料支架固定在适当位置形成“托盘”，能够帮助患有脊柱裂的羔羊行走，并且术后发现，胎羊 MMC 模型中脊髓内大神经元的保存数量得以增加。
随后，该团队完善了针对犬科动物的手术和干细胞技术，一对名叫 Darla 和 Spanky 的英国斗牛犬成为了世界上第一批成功接受手术和干细胞治疗的狗。术后 4 个月经复查，Darla 和 Spanky 已经能够走路、跑步和玩耍。
研究团队认为，该技术已经在动物身上取得了非常有希望的结果。其在动物研究中不仅安全，并且发现在修复过程中添加干细胞可有效提高患有 MMC 的动物的行走能力。研究人员声称，这些干细胞可以用于保护脊髓中控制运动和发育的细胞。
因此，他们策划了人体临床试验以观察通过产前手术在胎儿暴露的脊髓上使用干细胞的安全性和有效性。
全球首次结合干细胞的宫内治疗脊柱裂手术
由美国 FDA 批准的 1/2a 期临床试验 CuRe 成为了干细胞用于脊柱裂宫内临床治疗的“首秀”，研究团队认为，在胎儿时期实施干预并结合 PMSC 的再生能力，可能会带来“飞跃”般的预后效果。
来自德克萨斯州奥斯汀的母亲 Emily 成为了该临床试验的首位参与者，她的女儿 Robbie 已在去年十月出生。目前，Emily 母女两人的身体均十分健康。但在 Robbie 出生之前，她实际上已被确诊患有脊柱裂。
Emily 表示，她和丈夫完全没有预料到这种罕见的并发症，“直到诊断出来，我们才知道胎儿患有脊柱裂。”而在得知诊断结果的当天，她第一次听说了 CuRe 试验。
如果不采取任何治疗措施，医生预计 Emily 的孩子在出生后将会表现出腿部麻痹，直至瘫痪，CuRe 试验的开展为 Emily 带来了希望，2021 年 7 月 12 日，她和她未出生的孩子成为了首个接受开创性结合干细胞手术治疗的人。
▲图丨Emily、Robbie 和 Diana Farmer（来源：UC Davis Health）
Farmer和王爱军的团队共花费四天时间，在加州大学戴维斯分校的再生医学研究所用胎盘组织制造了临床级的间充质干细胞，以及用于手术的干细胞贴片。
“获得细胞的时间、在支架上‘播种’细胞的时间，以及交付的时间都是至关重要的，”领导干细胞贴片制造团队的外科生物工程中心的科学家Priyadarsini Kumar 对此介绍道。
经过充分的材料准备，Emily 的手术取得了巨大成功：在其怀孕期间，医生在她的子宫上开了一个小口。然后将胎儿漂浮到切口点以暴露其脊柱和脊柱裂缺损。通过显微镜观测并将干细胞贴片直接放置在胎儿裸露的脊髓上，继而缝合切口以使组织再生。
2021 年 9 月 20 日，Robbie 通过剖腹产出生。“在她出生的那一刻我很清楚地看到，她在踢腿，我记得我很清楚地说，天哪，我认为她在扭动脚趾！”Farmer对此激动地表示，尽管她仅仅给出了观测结果而不是具体的预后研究数据结果，但这一现象表明，该疗法确实很有希望。
截至目前，共有三名婴儿在接受脊柱裂治疗联合干细胞手术之后出生。根据 CuRe 团队的说法，在这次试验的安全阶段，还有很多东西需要学习。手术后，他们将继续监测 Robbie 和试验中的其他婴儿直到 6 岁，并在 30 个月时进行关键检查，例如看看他们是否能够进行行走和便盆训练，以便全面评估该疗法的安全性和有效性。而针对于 CuRe 试验，他们计划总共将治疗 35 名患者。
