近几十年来，肝细胞癌的发病率和死亡率持续上升。肝癌的治疗是以根治性切除为基础的综合治疗模式，目前尚缺乏有效的分子治疗靶点。尽管已经做出了很大的努力来改进治疗方案，但肝细胞癌仍然与预后不良有关。因此，迫切需要研究肝癌发病的分子机制。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02494-z
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近日，来自南京医科大学附属第一医院的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“CircPAK1 promotes the progression of hepatocellular carcinoma via modulation of YAP nucleus localization by interacting with 14-3-3ζ”的文章，该研究揭示了CircPAK1通过与YAP竞争性结合14-3-3ζ发挥致癌作用，从而促进YAP核定位，导致河马信号通路失活。胞外体PAK1可能导致对Lenvatinib的耐药性，为肝细胞癌患者提供潜在的治疗靶点。
环状RNA(CircRNA)是一类新的非编码RNA，与包括肿瘤在内的多种疾病的发生发展有明显的相关性。本研究旨在探讨CircPAK1在肝细胞癌中的作用。
研究者对3对肝癌组织和匹配的正常组织进行高通量测序，以确定上调的CircRNAs。采用定量逆转录-聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测CircPAK1在肝细胞癌组织中的表达水平，并与正常肝组织配对。通过体外实验和体内实验观察CircPAK1对肝癌细胞增殖、侵袭、转移和凋亡的影响。
研究者还利用壳聚糖材料构建了壳聚糖/Si-CircPAK1(CS/si-CircPAK1)纳米复合材料，以评价其对肝癌的体内治疗效果。采用高通量测序、核糖核酸测序、核糖核酸探针下拉、核糖核酸免疫共沉淀和免疫共沉淀等方法，探讨ζ、14-3-3PAK1、p-LATS1与YAP之间的关系。采用从耐兰伐替尼的肝癌细胞系中分离的外切体，研究外体CircPAK1与耐兰伐替尼之间的关系。
CircPAK1是一种新的CircRNA，在肝癌组织和细胞系中高表达，并与肝癌患者的不良预后相关。在功能上，CircPAK1基因敲除抑制了肝癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成，而CircPAK1过表达促进了肝癌的进展。动物实验也证实了CircPAK1对肝癌的促癌表型。重要的是，CS/si-CircPAK1纳米复合体的应用对肿瘤的生长和转移显示了更好的治疗效果。
在机制上，circPAK1通过灭活Hippo信号通路来促进HCC的进展，而这种灭活是基于其14-3-3 ζ与YAP的竞争性结合，削弱了14-3-3 ζ对YAP的募集和细胞质固定，从而促进了YAP细胞核的定位。此外，circPAK1可以通过外泌体从lenvatinib耐药细胞运输到敏感细胞，诱导受体细胞对lenvatinib耐药。
CircPAK1通过失活Hippo信号通路介导肝癌的致癌作用
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综上所述，本研究结果表明，CircPAK1通过竞争性结合14-3-3ζ与YAP介导YAP的核定位，通过关闭河马信号通路而导致肝细胞癌的进展。所设计的CS/si-CircPAK1纳米复合物在抑制肝癌体内生长和转移方面显示出令人满意的效果。
研究者还报道了一种新的机制，即肝癌来源的外切体传递CircPAK1，并促进肝癌细胞间对伦瓦替尼耐药的传递。综上所述，CircPAK1可能成为肝癌患者的潜在治疗靶点，并开发有效的策略来逆转Lenvatinib耐药。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Xiaopei Hao et al. CircPAK1 promotes the progression of hepatocellular carcinoma via modulation of YAP nucleus localization by interacting with 14-3-3ζ. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Sep 22;41(1):281. doi: 10.1186/s13046-022-02494-z.
