在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、中国香港中文大学深圳校区、德国埃尔朗根-纽伦堡大学和加拿大蒙特利尔大学等研究机构的研究人员指出一组新发现的分子能够减轻小鼠的疼痛，同时避免了阿片类药物的镇静作用。这些分子与可乐定（clonidine）和右美托咪定---医院里常用的镇静剂药物---作用于同一受体，但在化学上与它们无关，可能不会上瘾。相关研究结果发表在2022年9月30日的Science期刊上，论文标题为“Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α2A-adrenergic receptor”。论文通讯作者为加州大学旧金山分校药学院教授Brian Shoichet博士、加州大学旧金山分校解剖学系主任Allan Basbaum博士、香港中文大学深圳校区的结构生物学者Yang Du博士和埃尔朗根-纽伦堡大学化学学者Peter Gmeiner。
可乐定和右美托咪定也都是有效的止痛剂，但镇静性很强，以至于它们在医院外很少用于止痛。Shoichet说，“我们发现有可能将与这种受体有关的镇痛作用和镇静作用分开。这使得它成为一种非常有前途的药物开发靶标。”
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这项新研究在COVID-19大流行前不久开始，目的是寻找可以与阿片类药物一起使用或联合使用的有效止痛药。Basbaum说，“我们一起从最基本的层面着手，发现可能相关的新分子，然后证明，事实上，它们是相关的。这并不经常发生。”
从3亿种分子中发现6种
Basbaum鼓励Shoichet寻找能够激活这种称为α2a的肾上腺素能受体的物质。Basbaum之前在他的实验室研究过这种受体，并表明它与疼痛缓解有关。
为了开始寻找能够与这种受体牢固结合的分子，Shoichet通过计算梳理了一个有3亿多种分子的虚拟库（virtual library），剔除了那些对小型受体来说体积太大的分子。剩下的数千种分子被一个个地“停靠”在这种受体的计算机模型上。
通过一系列的测试，Shoichet根据它们在体外培养的人类和小鼠细胞中与这种受体结合的情况，将候选药物的范围从最初的48种缩小到6种。在三种不同的急性和慢性疼痛小鼠模型上测试了这最终的六种分子：PS75、9087、4622、2998、0172和7075，并在都成功地缓解了疼痛。这些缓解疼痛的分子来自不同的化学家族，也是完全新颖的。它们中没有一种以前被合成过。
新发现的α2AAR激动剂具有镇痛作用，但无镇静作用。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn7065。
Shoichet说，老的药物，如右美托咪定，激活了广泛的神经元通路，而这些新的分子仅触发了这些通路中的一个选择性的子集。这些分子还集中在大脑中，并与这种受体紧密结合，使它们成为进一步开发的良好候选药物。
五分之一美国人的希望
Basbaum提醒说，在这6种分子中的任何一种能够进行临床试验之前，可能需要几年的研究。这些作者还不了解这些新分子可能产生的副作用，以及长期使用是否会产生意想不到的后果。然而，他认为，这些分子不太可能让人上瘾。他说，“药物滥用发生在药物产生奖励的时候，而我们没有看到任何这方面的证据。”
虽然阿片类药物显然有助于外科手术或癌症引起的疼痛患者，但是Basbaum指出，5000万美国人中的大多数慢性疼痛患者都有其他病症，如背伤、关节疼痛和炎症，这些病症通常是这些药物无法缓解的。新的镇痛剂有可能完全改变这些患者的前景。
他说，“如果我们能构建出一种药物，与低剂量的阿片类药物结合使用，那将是我们的梦想。这种需求是巨大的。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1. Elissa A. Fink et al. Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α2A-adrenergic receptor. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn7065.
2. Non-opioid compounds squelch pain without sedationhttps://medicalxpress.com/news/2022-09-non-opioid-compounds-squelch-pain-sedation.html
