近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“In vitro modeling and rescue of ciliopathy associated with IQCB1/NPHP5 mutations using patient-derived cells”的研究报告中，来自国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型基因疗法，其或能挽救一种因莱伯先天性黑朦（LCA，Leber congenital amaurosis）所影响的视网膜细胞的纤毛缺陷症，LCA是一种会在儿童早期引发失明的疾病。
文章中，研究人员利用患者机体衍生的视网膜类器官（也称之为培养皿中的类器官）来进行研究，结果发现，NPHP5基因（也称为IQCB1基因）突变所引发的LCA会导致初级纤毛的严重缺陷，初级纤毛是机体几乎所有细胞都存在的一种结构，相关研究发现不仅阐明了NPHP5蛋白在初级纤毛中所发挥的功能，而且还有望帮助开发一种治疗致盲疾病的新型疗法。
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研究者Anand Swaroop说道，看到小孩子因早期LCA而失明真的让人很难过，NPHP5的缺陷会在较轻的形势下导致机体早期失明，而在更为严重的情况下很多患者都会表现出肾脏疾病和视网膜变性。我们设计出了一种新型的基因疗法，其或能帮助预防患儿的失明，而且进一步研究甚至还能帮助治疗这种疾病的其它影响。
LCA是一种罕见的遗传性疾病，其会导致眼睛后部的光感视网膜退化，至少25个基因的缺陷会引发LCA，尽管有一种基因疗法能帮助治疗一种形式的LCA，但该疾病的其它所有形式都没有治疗方法，因NPHP5突变所引起的LCA类型都相对罕见，其在所有病例中都会引发实名，而且在很多病例中还会导致肾脏衰竭，这种疾病称之为“Senior-Løken综合征”。
研究人员从NIH临床研究中心两名NPHP5缺陷的患者机体中收集到了干细胞样本，这些干细胞样本能用来产生视网膜类器官，即培养中的组织簇，其拥有真正的天生视网膜的多种结构和功能特征，患者衍生的视网膜类器官尤其有价值，因为其能密切模仿实际患者的基因型和视网膜疾病表现，并为测试治疗干预性措施（包括基因疗法等）提供一种类似人类的组织环境，与患者一样，这些视网膜类器官能表现出光感受器的缺陷，包括称之为“外节”（outer segments）的光感受器部分的损失。
科学家开发出治疗人类罕见纤毛病的新型基因疗法。
图片来源：Stem Cell Reports(2022). DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.08.006.
在健康的视网膜中，光感受器外节包含称之为视蛋白（opsins）的光感分子，当外节暴露于光下，光感受器就能开启一种传入大脑并介导视觉的神经信号；光感受器外节是一种特殊类型的初级纤毛。而在健康的眼睛中，NPHP5蛋白被认为位于初级纤毛基底的一个门状结构，其能帮助过滤进入纤毛的蛋白，此前对小鼠的研究结果表明，NPHP5主要参与到了纤毛的功能维持中，但研究人员并不清楚NPHP5在光感受器纤毛中的确切作用，也并不清楚这种突变影响蛋白质功能的分子机制。
这篇研究报告中，研究人员发现患者衍生的视网膜类器官细胞中NPHP5蛋白和另外一种名为CEP-290的蛋白的水平较低，CEP-290能与NPHP5相互作用并形成初级纤毛门结构，CEP-290的突变能构成LCA发生的主要原因。此外，视网膜类器官的光感受器外节会完全缺失，而且本应定位到外节中的视蛋白却在光感受器细胞体的其它位点被发现。
当研究人员引入一种包含功能性NPHP5版本的腺相关病毒载体（AAV vector）作为基因疗法的载体时，他们发现，视网膜类器官表现出了集中在外节合适位点中的视蛋白的明显恢复，相关研究结果表明，功能性的NPHP5或许能稳定初级纤毛门结构。综上，本文研究中，研究人员建立了一种人类疾病模型并为开发治疗NPHP5-LCA的新型疗法提供了新的路径。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Kamil Kruczek,Zepeng Qu,Emily Welby，et al.In vitro modeling and rescue of ciliopathy associated with IQCB1/NPHP5 mutations using patient-derived cells, Stem Cell Reports(2022). DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.08.006
