1991年，John Hardy和Colin L. Masters等科学家发表了阿尔茨海默病（AD）淀粉样蛋白假说奠基性的三篇论文[1~3]。约10年后，2000年，靶向淀粉样蛋白的药物Gantenerumab启动了一期单剂量递增研究[4]。
这一启航，就是20年的漫长航行。而这片广阔的海域总是波涛汹涌。在淀粉样蛋白假说奠基后的30 年里，一边是支持证据的不断暴涨，一边是质疑声浪的此起彼伏。
虽然经历了一系列跌宕起伏，但抗淀粉样蛋白药物仍然是AD新药研发最强劲的脉搏。在今年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，Gantenerumab又给我们带来了新的希望。
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需要足够的剂量，需要足够的时间
“在今年的AAIC年会上，Gantenerumab发布了一系列研究结果，其中最吸引我的是一项参照真实世界队列来评估Gantenerumab治疗认知改善的研究。”陆军军医大学大坪医院神经内科主任王延江教授对奇点网介绍说，“这项研究让我们对高剂量Gantenerumab治疗的认知改善效果有了新的认识。”
Gantenerumab是一种全人源IgG1抗体，以亚纳摩尔亲和力与淀粉样蛋白（Aβ）聚合物上的构象表位结合，通过募集小胶质细胞并激活吞噬作用，来清除各种形式的Aβ聚合物（包括寡聚物、原纤维和斑块）[5]。
Gantenerumab分别于2010年和2014年，启动了针对前驱性AD和轻度AD患者的3期临床试验SCarlet RoAD（SR）和Marguerite RoAD（MR）[6~7]。虽然这两项研究均因未能通过中期无效性分析而终止，但探索性分析提示，提高Gantenerumab的剂量或许能够提升疗效。
随后，SR和MR转化为开放标签的扩展研究（OLE），参与者根据此前的用药情况，分不同组别，逐步滴定到每月1200 mg Gantenerumab。
高剂量的Gantenerumab显示出了强劲的淀粉样斑块清除能力。在OLE阶段，36月时的PET亚组分析显示，80%的患者（30名参与者中的24名）PET淀粉样蛋白降低到阳性阈值以下[8]。说明这些患者大脑中的淀粉样蛋白斑块已经被清除到正常人的水平。
高剂量Gantenerumab具有强劲的淀粉样斑块清除能力
2021年10月，Gantenerumab的不懈努力赢得了一个可喜的收获，Gantenerumab获得了FDA突破性疗法认定[9]。
当然，清除淀粉蛋白斑块不是目标，改善认知才是关键。由于两项研究在OLE阶段缺乏对照组，因此想要探索认知改善情况，就需要一个高度匹配的外部参照队列。
在今年的AAIC年会上，罗氏公布了SR&MR研究OLE阶段，参照外部队列的认知改善情况[10]。参照队列来自大名鼎鼎的ADNI队列。SR&MR OLE与ADNI参照队列在基线特征方面高度匹配，这些表征基线特征的维度包括：年龄、性别、基线时的BMI、教育年限、APOE4携带情况、基线时的CDR-SB、MMSE、以及ADAS-Cog13的分值。
SR&MR OLE与ADNI参照队列在基线特征方面高度匹配
在主要认知终点CDR-SB方面，相比于参照队列，在104周时，Gantenerumab将CDR-SB相对于基线改变延缓了0.753，延缓百分比为23.9%；而到156周时，这两项值分别为1.844和38.9%。
R&MR OLE与ADNI参照队列的CDR-SB改变情况
“CDR-SB是早期AD临床研究中的主要认知终点。我们看到在这项研究中，随着时间的推移，Gantenerumab治疗组CDR-SB相对于基线改变的值与参照组逐渐拉开，到了156周，差异绝对值已经达到了1.844”王延江教授告诉奇点网，“从改变的绝对值上来看，应该具有一定的临床认知改善的意义。”
临床痴呆评定量表（CDR）由Hughes等于1982年提出，是由医生对知情者和患者进行问询的认知评价工具。CDR量表的评分方法有两种，即总分计算（CDR-GS）和6项内容相加计算法（CDR-SB）。
CDR-SB相对来说使用更加广泛，分为0、0.5-4.0、4.5-9.0、9.5-15.5、16.0-18.0分五档，分别对应CDR-GS的没有痴呆（0）、可疑痴呆（0.5）、轻度痴呆（1）、中度痴呆（2）和严重痴呆（3）。
2019 年的一项研究，系统估算了认知量表分值改善的最小临床意义差异，并按认知障碍的严重程度进行分层。结果表明，最小临床意义差异对应的分值改善随疾病严重性而增加。对于轻度认知障碍（MCI）和轻度AD，CDR-SB的最小差异分别为0.98和1.63分，代表有临床意义的认知变化[11]。
本次研究中，相较于参照队列，Gantenerumab治疗组在156周时，CDR-SB的差异绝对值达到1.844，高于1.63分， 提示这种改善或具有可感受的临床意义。
“很多抗Aβ药物早期临床试验的失败，带给我们很多启发，比如：我们给药的剂量可能不够大，我们治疗时间和观察的时间也可能不够长，对于此前一些抗Aβ药物的分析发现，对淀粉样斑块的清除的确伴随着认知下降的减缓，治疗组和对照组之间的认知下降差异可能会随着时间的推移而进一步扩大。”王延江教授如此评价。
就在今年的AAIC大会上，罗氏的科学家展示了一个基于大量观察性研究的预测模型Q-ATN。利用这个模型，科学家估算Gantenerumab治疗持续5年时间，会进一步提升CDR-SB的改善幅度[12]。
不过，不管是基于参照队列的比较，还是预测模型的测算，Gantenerumab治疗对于认知能力的改善最终仍然需要严格的三期临床试验验证。
2017年，Gantenerumab启动了面向前驱性和轻度AD的GRADUATE研究，采用高剂量皮下注射治疗[13]。这一研究将在今年四季度公布结果，对高剂量Gantenerumab的认知改善情况做坚实的验证。
监测治疗效果，血液标志物或开辟新的可能
2022年7月21日，《科学》杂志的一篇报道指出，著名神经科学家Sylvain Lesné多篇论文涉嫌图片造假，其中包括一篇AD领域内引用前五的重要论文。这篇论文研究的重点是Aβ寡聚体Aβ*56 。
对此王延江教授表示：“《科学》杂志的报道，再加上很多中文媒体的跟进造成了一定程度的误解。学术造假的确不能容忍，但是由此引发对AD淀粉样蛋白假说的全盘否定是不科学的。”
事实上，至今无法确证存在的Aβ*56，仅仅是众多Aβ可能的寡聚体中的一个。Aβ单体由APP蛋白依序水解产生，单体聚集为寡聚体、原纤维，并最终沉积为淀粉样蛋白斑块。Aβ寡聚体实际上是一个多态的、处于亚稳态的异质性群体[14]。因此，Aβ*56一篇学术论文存在问题，并不能否定科学家在Aβ寡聚体方面的多年研究，亦不能扩展到对整个Aβ假说的质疑。
时至今日，脑脊液（CSF）中的Aβ42或PET淀粉样蛋白成像，已经成为定义AD谱系痴呆不可或缺的证据，足见淀粉样蛋白假说的根基。但由于CSF为有创检查，而PET价格昂贵，很难普及，因此寻找更便捷的液体生物标志物成为最近几年的绝对热点。
但遗憾的是，血浆Aβ水平的研究令人失望，不少研究呈现了相互矛盾的结果。总体看来，在正常人群和AD患者中，血浆Aβ水平的差异程度不大（约15%）[15]。
“在今年AAIC年会上，Gantenerumab的另一项研究，为我们展示了血浆生物标志物在检测药物疗效中的潜力，值得我们后续做更多的探索。”王延江教授向奇点网介绍。
在SR&MR OLE的研究中，研究者使用罗氏诊断的 Elecsys® 免疫测定法测量血液中的Aβ42、Aβ40，以及pTau217和pTau181等生物标志物，计算了所有参与者相关指标从基线到第3年的平均百分比变化[16]。
研究结果发现，每4周一次1200mg的长周期Gantenerumab治疗在两项试验中均可以增加血液中Aβ42和Aβ40水平。治疗同时降低了血液中pTau的量，这可能提示Gantenerumab介导淀粉样斑块移除并同时作用于下游的tau病理。
Gantenerumab治疗对血液标志物的影响
“这一结果很好地扩展了我们的思维。治疗后血液中Aβ42的增加，可能的机制包括，药物诱导淀粉样蛋白在大脑中移除或降解，从而增加了血液中Aβ42的含量；也可能是药物延长了Aβ42在周围循环中的时间。”王延江教授进一步期待，“如果AD的疾病修正疗法真正走上临床，那么我们是非常需要一个便捷的生物标志物来监测疗效的，Gantenerumab的这项研究展现了血液标志物在疗效监测上的前景。”
100多年前，Alois Alzheimer首次通过解剖发现AD患者大脑内存在淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结，人类第一次近距离看到了这个吞噬我们的记忆的怪兽。100多年后的今年，我们依然在跟这个怪兽搏斗。
“我们在临床上接触很多患者，都是子女带过来看病。我问这些老人，旁边站着的是谁啊？他们很茫然，因为不认识自己的孩子。AD领域太需要一款突破性的药物了，所以我非常期待Gantenerumab的GRADUATE研究，希望能带给我们惊喜。”王延江教授充满期待地说，“如果这款药物最终证明能够改善认知，而且能够居家皮下注射用药，那将是AD治疗的突破。”
参考文献：
[1]Beyreuther, K. & Masters, C.L., 1991. Amyloid Precursor Protein (APP) and ΒZA4 Amyloid in the Etiology of Alzheimer"s Disease: Precursor-Product Relationships in the Derangement of Neuronal Function. Brain Pathology, 1(4), pp.241–251.
[2]Selkoe DJ (1991) The molecular pathology of Alzheimer’s disease.Neuron6:487–498.
[3]Hardy, J., & Allsop, D. (1991, January). Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer"s disease. Trends in Pharmacological Sciences. Elsevier BV.
[4]Ostrowitzki, S., 2012. Mechanism of Amyloid Removal in Patients With Alzheimer Disease Treated With Gantenerumab. Archives of Neurology, 69(2), p.198.
[5]Bard, F. et al., 2000. Peripherally administered antibodies against amyloid β-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease. Nature Medicine, 6(8), pp.916–919.
[6]Ostrowitzki, S. et al., 2017. A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimer"s Research & Therapy, 9(1).
[7]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02051608
[8]Klein, G. et al., 2020. Thirty-Six-Month Amyloid Positron Emission Tomography Results Show Continued Reduction in Amyloid Burden with Subcutaneous Gantenerumab. The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, pp.1–4.
[9]https://www.gene.com/media/press-releases/14931/2021-10-08/genentechs-anti-amyloid-beta-antibody-ga
[10]Using an external control to contextualise efficacy data from patients with prodromal and mild Alzheimer’s disease treated with gantenerumab in SCarlet RoAD and Marguerite RoAD open-label extension studies，AAIC2022
[11]Liu, K.Y., Schneider, L.S. & Howard, R., 2021. The need to show minimum clinically important differences in Alzheimer"s disease trials. The Lancet Psychiatry, 8(11), pp.1013–1016.
[12]https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/could-benefit-plaque-removal-grow-time
[13]https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/alz.052060
[14]Lee SJ, et al. Understanding amyloid beta oligomers: characterization, mechanisms of toxicity, and inhibitors. Journal of Chemical Industry, 23 January 2017; 46 (2) : 310-323.
[15]Blennow, K. & Zetterberg, H., 2018. The Past and the Future of Alzheimer’s Disease Fluid Biomarkers1 G. Perry et al., eds.. Journal of Alzheimer"s Disease, 62(3), pp.1125–1140.
[16]Gantenerumab treatment increases plasma beta-amyloid(1–42) and decreases plasma pTau，AAIC2022
