分子氧是哺乳动物细胞中不可缺少的成分。在常氧条件下，哺乳动物细胞消耗氧气和营养物质合成三磷酸腺苷(ATP)。它还参与细胞内的各种关键生化反应。因此，哺乳动物细胞维持氧平衡，以保证其生理功能。氧浓度的降低会刺激细胞中的各种下游信号反应。
(资料图)
在低氧压力下，哺乳动物细胞将激活一系列下游通路，主要包括低氧诱导因子(HIF)、自噬、能量代谢通路如mTOR复合体1(MTORC1)以及细胞应激通路(如内质网应激)，这些通路促进细胞对低氧应激的反应。
图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01080-1
近日，来自暨南大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Hypoxia signaling in human health and diseases: implications and prospects for therapeutics”的综述性文章，本文系统地综述了低氧信号的激活机制、HIF信号的调控以及HIF信号在人类健康和疾病中的作用。此外，总结和强调了HIF信号在平衡健康和疾病方面所涉及的治疗靶点，这将为治疗药物的设计和开发提供新的策略。
在哺乳动物细胞中，分子氧(O2)是大多数生物反应所必需的。当细胞内含氧量减少时，称为缺氧。缺氧的过程与几个生物过程有关，包括病原微生物感染、代谢适应、癌症、急慢性疾病和其他应激反应。
细胞对氧变化的反应机制是缺氧过程中的中心问题。低氧诱导因子(HIF)感知低氧，调节一系列下游基因的表达，参与细胞代谢、细胞生长/死亡、细胞增殖、糖酵解、免疫反应、微生物感染、肿瘤发生和转移等多个过程。
重要的是，低氧信号还与其他细胞通路相互作用，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、雷帕霉素靶标(MTOR)、核因子-kappaB(NF-κB)途径、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)信号和内质网应激。
低氧的基本原理和HIF信号的串扰具有多个途径
图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01080-1
低氧信号参与了细胞活性和活性对缺氧的反应。HIF-1是由上游信号或刺激调节的中央调节因子，诱导下游基因转录，已被认为与多种人类疾病有关。由于其对多种疾病的控制作用，HIF-1(主要是HIF-1α和HIF-1β)成为靶向治疗的首选药物。
在几种低氧诱导因子中，HIF-1α是开发低氧相关疾病靶向药物的主要选择。大多数临床试验中开发的药物都是基于HIF-1α的直接和间接调节而设计的。幸运的是，针对HIF-2α的新兴药物有望成为抗肿瘤药物，当考虑到HIF-1α以外的所有HIF时，将为低氧靶向药物提供替代候选药物。
缺氧相关疾病的临床研究和结构生物学、医学、化学、药学等多学科研究的进展，为缺氧相关疾病的治疗开辟了新的途径。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Zhen Luo et al. Hypoxia signaling in human health and diseases: implications and prospects for therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jul 7;7(1):218. doi: 10.1038/s41392-022-01080-1.
