艾滋病与记忆衰退，看上去似乎是两类毫不相干的病症。然而，一项最近发表在Nature上题为“CCR5closes the temporal window for memory linking”的研究发现，人类大脑记忆连接的缺失是由CCR5表达所导致的，而目前上市的一款艾滋病药物可以抑制大脑中CCR5的表达，从而恢复大脑记忆功能（图1）^[1]。

图1 研究成果（图源：[1]）

现实世界的记忆是在特定的背景下形成的，通常不是孤立地获得或回忆起来的，时间是记忆组织中的一个关键变量，因为时间相近的事件更可能有意义地联系在一起。因此，人类大脑习惯于将记忆存储成组，这样回忆起某个重要片段就会触发其他相关记忆。然而，随着年龄的增长，人类大脑会逐渐丧失连接相关记忆的能力。

那么，大脑中记忆连接丧失的幕后机制是什么？加州大学洛杉矶分校的研究团队发现，其或与CCR5基因的表达密切相关。其实对于CCR5，科学家早已不陌生。早在20多年前，就有研究发现，HIV（Human immunodeficiency virus）入侵人体细胞时靶向的正是CCR5受体。

此后，针对CCR5开发的艾滋病药物逐渐涌入市场并得到广泛应用，但CCR5的生理功能还远不止此。2016年12月， Tawnie Silva曾在elife上发表题为“CCR5is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory”的研究，证实CCR5的表达会阻止机体唤起相关记忆，这可能也解释了为何艾滋病患者会出现认知缺陷（图2）^[2]。

图2 研究成果（图源：[2]）

通过小鼠实验，研究团队进一步发现CCR5表达的增加会阻止记忆连接。研究人员将小鼠间隔一段时间，分别放在两个环境不同的笼子中，并用微型显微镜观察神经元的活动以评估其大脑的记忆能力。试验显示：

★当间隔时间不长时，小鼠在两个环境中具有相似的活跃神经元，这表明小鼠可以将这两个环境的记忆联系起来；

★但当隔离间隔超12-24小时时，研究人员发现CCR5的表达量激增会导致原本活跃的神经元发生变化，记忆连接也会相应丧失。

随后，当研究人员敲除小鼠体内的CCR5基因时，小鼠又可以将无法连接的记忆联系起来（图3），这项研究揭示了CCR5表达在记忆连接中的关键作用。

图3CCR5促进了与年龄相关的记忆连接衰退，而CCR5拮抗剂逆转这一过程（图源：[1]）

那么，既然涉及同一种受体，靶向CCR5的抗艾滋病药物能否直接用来提升记忆连接呢？为了验证该假设，研究团队测试了一种早已在2007年通过FDA批准上市的抗艾滋病感染药物Selzentry在小鼠中的功效（图4），研究结果显示此种药物可起到与敲除CCR5相同的效果，帮助小鼠逆转中年记忆丧失，再次连接记忆，逆转HIV感染引起的认知缺陷。

图4 抗艾滋病感染药物Selzentry（图源：辉瑞官网）

Selzentry由ViiV Healthcare公司制造，于2007年8月获得FDA批准上市。Selzentry是一种主要活性成分为Maraviroc的HIV-1处方药，与其他抗逆转录病毒药物一起使用，用于治疗2岁及以上，体重10公斤以上的趋化CCR5型HIV-1感染。在美国，它的商品名为Selzentry，而在其他国家和地区，其商品名为Celsentri。

该项研究提出了一种加强中年人记忆的新方法，有望对痴呆症进行尽早干预。研究人员下一步将组织以早期干预为目标的临床试验，测试Maraviroc对早期记忆丧失的恢复作用。

参考资料：

[1]Shen Y, Zhou M, Cai D, et al. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature. 2022 May 25. doi: 10.1038/s41586-022-04783-1. Epub ahead of print. PMID: 35614219.

[2]Zhou M, Greenhill S, Huang S, et al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife. 2016 Dec 20;5:e20985. doi: 10.7554/eLife.20985. PMID:27996938; PMCID: PMC5213777.