在群星荟萃的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中国原研创新药与中国临床专家携手再创强音。
由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头，全球72家研究中心参与的，中国原研第二代AR拮抗剂瑞维鲁胺III期研究——CHART研究最新进展重磅发布，在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中，对比第一代AR拮抗剂比卡鲁胺，瑞维鲁胺将患者发生影像学进展或死亡的风险降低了54%（NR vs 23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）[1]。
瑞维鲁胺是全球第四款，中国第一款，在治疗mHSPC患者的三期临床试验中获得阳性结果的第二代AR拮抗剂。而CHART研究也是全球同类研究中，首个超90%中国患者参与、入组100%高瘤负荷患者的三期研究，对中国前列腺癌患者意义重大。
| 勇攀险峰
理解变迁很多时候需要回看历史。
1853 年，伦敦医院外科医生亚当斯报告了首例经组织病理学鉴定的前列腺癌。他专门在报告中提到，“这是一种非常罕见的疾病”[2]。
170多年后，亚当斯笔下的这种“罕见疾病”成为全球男性发病率第二，致死率第五的癌症，每年导致超过37万人死亡[3]。而这些死亡病例几乎都是拜转移性前列腺癌所赐。
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转移是癌症治疗的分水岭。局限性前列腺癌的5年生存率接近98%，对比之下，转移性前列腺癌生存率非常惨淡，仅为30%左右[4]。
在前列腺癌的疾病进程中，mHSPC是一个非常特殊的阶段。以往的数据显示，单独使用雄激素剥夺治疗（ADT）后2~3年，疾病就会进展到预后极差的去势抵抗阶段[5]。
那么，如何延缓疾病进展到去势抵抗阶段的时间呢？
在近半个多世纪里，这个答案都是：没有。研究者曾经试图在ADT基础上，加入第一代AR拮抗剂，但效果甚微：在需要承受额外副作用的情况下，5年生存率只提升了2~3%[6]。
直到2015年，著名的CHAARTED研究登上NEJM，研究显示，多西他赛联合ADT可以显著改善mHSPC患者的生存期[7]。mHSPC的治疗终于摆脱了ADT单打独斗的历史。
值得一提的是，CHAARTED研究依据肿瘤转移的情况，将mHSPC患者分成了高瘤负荷组和低瘤负荷组。具体来说，高瘤负荷是指存在≥4处骨转移（≥1处骨转移位于盆腔或脊柱外）或出现内脏转移；而低瘤负荷是指不含高瘤负荷因素。
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CHAARTED研究定义的这一患者分层方式，此后延续到了各项临床试验和临床治疗决策中。后续的研究发现，高瘤负荷与更高的去势抵抗风险相关，提示高瘤负荷患者的预后更差[8]。
CHAARTED研究之后，新型内分泌治疗药物阿比特龙，以及第二代AR拮抗剂恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺都相继取得三期临床试验的成功，除达罗他胺之外均已获批用于mHSPC的治疗。
当接力棒传递到中国原研药瑞维鲁胺时，研究者并不计划让CHART研究复刻以往二代AR拮抗剂的成功，而是力争勇攀险峰，获得对中国临床更具价值的成功。
这一点首先体现在入组的人群上。
恩扎卢胺mHSPC注册研究——ARCHES研究中，入组的亚洲患者仅占13.1%[9]；阿帕他胺mHSPC注册研究——TITAN研究中，这一数字则为22.7%[10]。反观CHART研究，入组的中国患者超过90%。无疑，更大规模的中国人群数据对于中国临床指导的意义更大。
同时，CHART研究入组的患者100%为高瘤负荷患者，而ARCHES研究和TITAN研究这一数据分别为61.7%和61.9%[9-10]。我们知道高瘤负荷与患者更差的预后相关，因此CHART研究的难度也上了一个台阶。
再看研究对照组的设计。ARCHES研究和TITAN研究的对照组均为安慰剂，而CHART研究的对照组则为比卡鲁胺。这一研究设计也体现了研究者对中国临床现状的高度重视，因为目前第一代AR拮抗剂比卡鲁胺仍然在国内mHSPC患者治疗中广泛使用。但这一选择也无疑提升了研究获益的难度。
最后再看患者的基线情况。ARCHES研究和TITAN研究中，ECOG 评分为1的患者占比分别为21.8%和37.5%[9-10]，但在CHART研究中，评分为1的患者占比达到了74.2%，这就意味着CHART研究入组的患者身体状况更差。
CHART研究基线特征
更进一步，ARCHES研究和TITAN研究中，Gleason评分≥8的患者占比分别为67.2%和66.9%，而CHART研究这一数据为84.7%。在TITAN研究，存在内脏和骨骼转移的患者比例为10.7%；CHART研究中，高达19.6%的患者存在内脏转移。
入组100%预后更差的高瘤负荷患者，选择比卡鲁胺为对照组，患者基线状况普遍更差，这一系列难度叠加，让CHART研究的结果备受瞩目。
| 披荆斩棘，展示中国强音
在设计上勇攀险峰的CHART研究，能否获得优异的疗效数据呢？
CHART研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间等。探索性终点包括PSA应答率（定义为第12周末的PSA90）、PSA未检出率和患者报告结局。
叶定伟教授在2022年ASCO大会口头报告环节公布的数据显示，截止2021年5月16日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月，IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的rPFS显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%（NR vs 25.1个月，HR=0.44，95%Cl 0.33-0.58，p＜0.0001）[1]。
CHART研究期中分析时两组患者的rPFS对比
截止2022年2月28日，IRC评估的瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%（NR vs 23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）[1]。
回顾ARCHES研究和TITAN研究的期中分析结果，对比安慰剂，恩扎卢胺将发生影像学进展或死亡的风险降低了61%（HR=0.39；95% CI，0.30 - 0.50；P＜0.001），中位随访时间14.4个月；阿帕他胺将发生影像学进展或死亡的风险降低了 52%（HR=0.48；95% CI，0.39 - 0.60；P＜0.001），中位随访时间为22.7个月。ARCHES研究在最终分析中，更新了rPFS数据，对比安慰剂，恩扎卢胺将发生影像学进展或死亡的风险降低了37%（HR=0.63；95% CI，0.52 - 0.76 ；P＜0.001) 。
可见，三项研究在rPFS方面，旗鼓相当。在CHART研究高难度的研究设计下，瑞维鲁胺仍然取得了极其优异的rPFS数据！
OS方面，截止2022年2月28日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（NR vs NR，HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）[1]。
CHART研究期中分析时两组患者 OS 对比
回顾TITAN研究24个月的生存率数据，对比安慰剂，阿帕他胺将死亡风险降低了33%（HR=0.67；95% CI，0.51- 0.89；P = 0.005）[10]。TITAN研究的最终生存分析显示，对比安慰剂，阿帕他胺将死亡风险降低了35%（NR vs 52.2月，HR=0.65，95% Cl 0.53-0.79，p＜0.0001）[11]。值得注意的是，在高瘤负荷患者中，阿帕他胺将死亡风险降低了30%（HR=0.70 (0.56-0.88) ）
而ARCHES研究的最终生存分析显示，对比安慰剂，恩扎卢胺将死亡风险降低了34%（NR vs NR，HR=0.66，95% Cl 0.53-0.81，p=0.001）[12]。
由此可见，高难度实验设计下，瑞维鲁胺的生存率数据也非常惊艳！研究的两项主要终点均交出了漂亮的答卷。
此外，在次要终点方面，截止2022年2月28日，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组研究者评估的rPFS（HR 0.39，95% CI 0.30-0.50）、至PSA进展时间（HR 0.21，95% CI 0.16-0.27）、至下次骨相关事件时间（HR 0.65，95% CI 0.50-0.84）、至下次抗前列腺癌治疗开始时间（HR 0.33，95% CI 0.26-0.41）均获益明显。
探索性终点方面，瑞维鲁胺组PSA未检出率（PSA≤0.2 ng/mL）较比卡鲁胺组提高35.2%（68.7% vs 33.5%，95% Cl 28.0-42.4），瑞维鲁胺组第12周末的PSA90高达94.4%，较比卡鲁胺组提高15.5%（94.4% vs 78.9%，95% Cl 7.8-23.2）。而TITAN研究的事后分析显示，阿帕他胺组第3个月的PSA90为58%，12个月的PSA90为71%[13]。
最后，非常重要的一点是，CHART研究90%以上的患者为中国人群，这为今后中国临床的应用提供了坚实的依据。
| 让中国患者获得更好的生活质量
在mHSPC的治疗变迁中，CHAARTED研究具有里程碑意义。它首次证实多西他赛联合ADT可以显著延长高瘤负荷患者的生存期，结束了ADT单打独斗治疗mHSPC的历史。然而，化疗的副作用始终让医生和患者头疼。在后续的第二代AR拮抗剂的临床试验中，安全性依然是大家关注的焦点。
要知道转移性前列腺癌患者的中位年龄超过70岁，高龄加之可能的合并症，让这部分患者的用药安全和生活质量成为医生用药的重要考量维度。
在TITAN研究中，阿帕他胺组和安慰剂组任何级别需引起关注的治疗期间不良事件（TEAE of interest）发生率分别为40.0%和22.4%。需要注意的是，阿帕他胺组皮疹发生比安慰剂组更常见（24.4% vs 8.3%），3-4级的皮疹发生率为2.9%。此外， 阿帕他胺组有3（0.2%）名患者发生癫痫，安慰剂组有2（0.3%）名患者发生癫痫[11]。
在ARCHES研究中，恩扎卢胺组和安慰剂组3-4级治疗期间不良事件（TEAE）分别为39.2%和27.9%。疲劳仍然是恩扎卢胺值得关注的不良事件，发生率为32.2%（安慰剂组为20.6%）。此外，恩扎卢胺组和安慰剂组均有3（0.5%）名患者发生抽搐（Convulsion），恩扎卢胺组的3例抽搐均≥3级[12]。
而瑞维鲁胺在设计之初，就力求降低药物的血脑屏障的通透性，避免中枢神经毒性，精妙的分子结构设计，最终转化成了可见的临床获益。在CHART研究中，两组均无癫痫发生。同时，任何级别的疲劳和皮疹发生率都较低，且无≥3级的疲劳和皮疹发生。
瑞维鲁胺整体安全性良好，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组3级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为20.7%和14.5%。瑞维鲁胺组无治疗相关不良事件导致的死亡发生，比卡鲁胺组则有1例。瑞维鲁胺组最常见的TRAE为体重增加和高甘油三酯血症，发生率分别为46.7%和27.9%。
值得注意的是，随访期间，瑞维鲁胺组FACT-P生存质量评分整体高于比卡鲁胺组。在ARCHES和TITAN研究中，试验药物和安慰剂的生存质量评分无差异。
CHART研究中发生率≥5%的TRAE
总体来看，CHART研究结果表明，瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险，乏力、皮疹在内的严重不良事件发生率较其他二代AR拮抗剂低，无任何级别的癫痫发生。而这份优异的答卷是建立在更高难度的研究设计，更大比例中国患者的基础上，为中国临床的使用提供了坚实的依据。
瑞维鲁胺在2021年7月宣布取得阳性结果后，于同年8月纳入突破性治疗品种，并于同年10月28日纳入优先审评，预计将于近期获批上市。期望在不久的将来，国产创新药瑞维鲁胺可以为中国晚期前列腺癌患者带来更有效、更安全、更具有可及性和可负担性的治疗新选择。
参考文献：
[1]2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005.
[2]Denmeade, S.R. & Isaacs, J.T., 2002. A history of prostate cancer treatment. Nature Reviews Cancer, 2(5), pp.389–396.
[3]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[4]https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html
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[13]Kim N. Chi,Fred Saad,Simon Chowdhury,Julie N Graff,Neeraj Agarwal,Stephane Oudard,Gang Li,Angela Lopez-Gitlitz,Julie S. Larsen,Sharon Anne McCarthy,Suneel Mundle,Matthew Raymond Smith, andEric Jay Small，Journal of Clinical Oncology202038:15_suppl,5541-5541
