春天到了，万物复苏，又到……又到了临床研究结果像雨后春笋一样公布的季节，3月份还没有过完，可手术非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域就捷报连传，两项在围术期使用PD-1/L1抑制剂作为新辅助/辅助治疗的临床III期研究宣告成功。
(资料图片仅供参考)
对进入成果井喷期的免疫新辅助/辅助治疗而言，现在最大的悬念应该就是早期的明确疗效提升，到底能转化为多大的5年生存率获益。毕竟让更多患者实现长期生存乃至临床治愈，才是医生和患者们翘首以待的终极目标。
不久前，全球首个肺癌免疫新辅助治疗研究的5年随访数据公布，更是让人充满信心：接受PD-1抑制剂单药治疗的患者，5年总生存（OS）率高达80%，5年无复发生存（RFS）率也达到60%！
约翰·霍普金斯大学医学院团队发表在Clinical Cancer Research上的该研究（即CA209-159研究）最新数据显示，如果患者新辅助治疗达到主要病理缓解（MPR），5年DFS率更高达89%！本次分析不仅是免疫新辅助治疗领域迄今最长的随访结果，还提供了有助于指导临床用药的Biomarker和亚组分析结果[1]。
论文首页截图
早在五年前，登上《新英格兰医学杂志》的CA209-159研究初步疗效数据，就成功“惊艳了所有人”：20例接受纳武利尤单抗新辅助治疗的I-IIIA期可手术NSCLC患者，有9例成功达到MPR，其中有2例还实现了病理学完全缓解（pCR）[2]。
就凭这个战绩，免疫新辅助治疗就能把传统的新辅助化疗轻松甩到身后，难怪连研究者们都为结果而震惊，这项研究也无疑为此后的众多同类研究打下了基础，但正如开头说过的一样，缩瘤降期、病理缓解，到底能带来多大的生存获益呢？
那就看看“时间给出的答案”吧：本次公布的数据是中位随访时间63个月的研究结果，而在完成免疫新辅助治疗和根治性切除后，研究还允许患者接受3-4个周期的含铂辅助化疗，不过只有6例患者选择化疗。
在全部20例患者中，16例至今仍然存活、其中12例未出现复发，才有了80%的5年OS率和60%的RFS率；9例达到MPR的患者中，有8例仍然无病存活，另1例患者则非常遗憾地在术后2个月死于脑外伤。
RFS/OS生存曲线图
根据患者的临床和病理特征进行亚组分析则发现，达到MPR（HR=0.61, 95% CI: 0.15-2.44）和PD-L1阳性（HR=0.36, 95% CI: 0.07-1.85），均与患者有RFS改善的倾向有关，而绝大多数复发都发生在PD-L1阴性、未达MPR的患者中，其中3例为胸腔内复发、4例为手术结束1年后相对较远期的复发。
是否达到MPR与疾病复发的关系
此外，分期较早（I/II期）的患者相比局部晚期（IIIA期）也有RFS较好的趋势，以治疗后残余肿瘤体积（RVT）50%作为临界值，或也能提早预测患者的复发（HR=2.9），但患者的肿瘤突变负荷（TMB）水平对预后并无提示意义。
患者临床分期（A）及RVT水平与疾病复发的关系
虽然本次研究的样本量较小，很多结论都因此有明显的局限性，但作为目前随访时间最长的免疫新辅助治疗研究，60%的5年RFS率和80%的OS率，就足以振奋人心了，免疫单药治疗都能如此优秀，何况是当今主流的联合治疗呢？
所以接下来，科学家和医生们就要想办法优化升级治疗方案，让更多患者在免疫新辅助治疗阶段成功达到MPR乃至pCR，争取长期生存乃至治愈的更多机会，精准治疗掀起的实践范式变革，这才刚刚开始呢！
参考文献：
[1]Rosner S, Reuss J E, Zahurak M, et al. Five-Year Clinical Outcomes after Neoadjuvant Nivolumab in Resectable Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023, 29(4): 705-710.
[2]Forde P M, Chaft J E, Smith K N, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(21): 1976-1986.
