最近几年，可手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，也开始刮起了一轮又一轮的变革之风，针对既往患者术后极高的复发风险，免疫治疗和靶向药物纷纷出击，参与到围手术期的新辅助治疗和辅助治疗中，临床研究多得眼花缭乱。
(资料图片仅供参考)
而这样的探索浪潮，当然得有中国药物、中国方案和中国学者的参与。近期在Journal of Thoracic Oncology上，发表了一项来自中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士团队的最新研究，首次证实免疫+抗血管方案也有望用于NSCLC新辅助治疗！
这项临床II期研究结果显示，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗+小分子抗血管药物阿帕替尼的联合方案，用于IIA-IIIB期可手术NSCLC患者的主要病理缓解（MPR）和病理学完全缓解（pCR）率分别可达57%和23%，且全部可手术患者均实现了完全切除，治疗安全性也整体可控，可作为新辅助“免化疗”方案继续临床探索[1]。
论文首页截图
免疫新辅助治疗备受期待，是因为它能够在术前诱导病理缓解、实现缩瘤降期，而且这能带来长期预后的改善：不久前公布的PD-1抑制剂单药治疗长期随访结果就显示，经治疗达到MPR的患者，5年无病生存率高达89%[2]。
而首个取得成功的临床III期关键研究CheckMate-816显示，免疫+化疗组成的新辅助联合方案，继达到MPR/pCR终点后，又能显著降低患者的复发风险[3]，3月份又有两项采用“夹心饼”模式的新辅助联合治疗III期关键研究取得成功。
不过即使如此，免疫新辅助治疗的“最优解”仍然远未确定，像CheckMate-816研究中免疫+化疗的pCR率只有24%，意味着3/4的患者疗效还需提升；另外还有部分患者并不能耐受含铂化疗，这些患者同样需要其它的免疫新辅助方案。
夹心饼式围术期免疫治疗的研究正在不断铺开
所以在免疫+化疗之外，评估其它免疫联合方案的新辅助治疗效果也很有必要，这才有了本次赫捷院士团队的研究，而研究采用的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案，近几年也在多种癌症中成果颇丰，是知名度颇高的老搭档了。
本次研究纳入的是分期在IIA-IIIB期的可手术NSCLC患者（按第8版AJCC分期，其中IIIB期仅限T3N2M0患者），术前使用卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案治疗3个周期，并在术后继续卡瑞利珠单抗辅助治疗12个周期（也可换用其它辅助疗法）；该论文公布的结果，主要是MPR/pCR数据以及疗效预测方面的探索。
共有78例患者被纳入本次分析，患者基线特征如下表所示，其中III期患者、鳞癌患者占了多数。有65例患者（83%）成功接受了手术切除，且全部为R0切除，被定为疗效评估集（EAS），从新辅助治疗结束到手术的平均时间为37天。
表1
术后病理检查的结果显示，EAS人群中有37例患者经新辅助治疗达到MPR、15例达到pCR，对应57%和23%的MPR/pCR率，且鳞癌患者的疗效明显更优；按入组患者总数计算，则新辅助治疗的MPR/pCR率为47%和19%，仅有3例患者在新辅助治疗期间发生病情进展。
表2
在安全性方面，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案也有较好的表现，仅4例患者报告了3级治疗相关不良事件（TRAEs），6例患者因不良事件导致新辅助治疗延迟，免疫介导的治疗不良事件也大多程度轻微。
为了让未来的免疫新辅助治疗使用更精准，研究团队还评估了治疗应答与部分检验检查结果的关系，例如对新辅助治疗前接受PET-CT检查的患者（n=50），最大标准摄取值（SUVmax）的下降与病理应答情况显著相关，以SUVmax下降32%或SUVmax=6.9作为Cut-off值，可精准预测患者是否能够达到MPR。
生物标志物层面的分析显示，治疗前PD-L1表达水平较高，与患者更好的病理应答有关，例如PD-L1阴性患者的MPR/pCR率分别是43%和23%，而PD-L1高表达患者就高达90%和30%，此外肿瘤突变负荷（TMB）水平也有相似的趋势。
患者治疗前SUVmax、PD-L1表达水平与病理应答的相关性
新辅助治疗期间进行的ctDNA动态监测则显示，ctDNA水平同样与治疗应答高度相关，在第3个新辅助治疗周期结束后，ctDNA成功转阴的患者（n=33）全部达到了MPR/pCR（45%/55%），应答显著优于未转阴患者（MPR率31%，无pCR）。
治疗期间ctDNA动态变化与病理应答的相关性
最后则是基因检测和表观遗传层面的分析，研究团队发现患者在治疗前HOXA9、SEPT9两个基因的甲基化水平较低，也可以作为预测新辅助治疗获益的指标：在15例甲基化水平低于人群平均值的患者中，14例有较好的治疗获益。
作为迄今首个报告结果的“无化疗”免疫新辅助联合治疗研究，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案在本研究中的疗效和安全性表现都可圈可点，特别是对鳞癌患者的疗效突出，完全值得开展III期研究继续探索；而研究中评估的疗效预测指标，也同样应该进一步探索利用，这样才能让新辅助治疗更加锋锐！
参考文献[1]Zhao J, Zhao L, Guo W, et al. Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib in Patients with Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Clinical Trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023.
[2]Rosner S, Reuss J E, Zahurak M, et al. Five-Year Clinical Outcomes after Neoadjuvant Nivolumab in Resectable Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023, 29(4): 705-710.
[3]Forde P M, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(21): 1973-1985.
