《细胞·代谢》:亚油酸惊现独门抗癌绝技!科学家首次发现,亚油酸能改善T细胞代谢,防止其耗竭,并促进其分化成记忆T细胞

来源:奇点糕 | 2023-03-16 13:32:36 |

提起亚油酸,大家首先想到的肯定是有益于心血管健康。

你肯定想不到的是,亚油酸可能还是个未被发现的抗癌高手。


(相关资料图)

近日,由欧洲肿瘤研究所Teresa Manzo领衔的研究团队,在著名期刊《细胞·代谢》上发表了一项重要研究成果[1]。

他们发现,亚油酸(LA)是CD8+T细胞(CTL)活性的正向调节分子,它能改善T细胞的代谢能力,防止T细胞耗竭,并刺激T细胞向效应功能强大的记忆样表型分化。值得一提的是,Manzo团队还发现,亚油酸的这一技能竟然是独一无二的,其他的脂质没有这样的功能!

更厉害的是,用亚油酸处理CAR-T细胞,可以让CAR-T细胞持久保持抗癌能力。因此,Manzo等认为,亚油酸或许可以作为过继性T细胞抗癌疗法的增效剂。

论文首页截图

Manzo是欧洲肿瘤研究所研究免疫代谢和癌症免疫治疗的年轻PI,她主要研究方向是T细胞的代谢与癌症免疫,其中脂质对T细胞代谢的影响就是她的研究方向之一。

早在2020年的时候,Manzo发现特定的长链脂肪酸(LC-FAs)会损害CD8+T细胞线粒体的完整性和功能,导致T细胞耗竭、抗肿瘤能力受损[2]。因此,她想知道是不是所有的长链脂肪酸都对T细胞有害。这一次,她把目光投向了被认为是健康脂肪酸的亚油酸。

Teresa Manzo(图源:欧洲肿瘤研究所)

在比较未被激活的CD8+T细胞和处于激活状态的CD8+T细胞的亚油酸水平之后,Manzo团队发现处于激活状态的CD8+T细胞中亚油酸水平下降了。因此,她认为亚油酸在T细胞激活的过程中被消耗掉了。

随后,她们用人体生理浓度水平(100μM)的亚油酸处理CD8+T细胞。没想到,仅在亚油酸处理的6小时后,T细胞的线粒体数量就爆发式增加。不仅如此,与对照组相比,线粒体的质量和代谢能力也变好了。

简单来说,亚油酸处理之后,T细胞的“能量工厂”更多、更强了!

亚油酸(LA)处理后,T细胞线粒体的质变和量变

那么作为一种长链脂肪酸,亚油酸是如何改善T细胞线粒体功能的呢?

Manzo团队通过多种技术手段证实,原来亚油酸可以插入到线粒体和内质网的膜中,导致线粒体和内质网膜重塑,促进二者发生膜融合,形成一种叫做内质网-线粒体接触(MERC)的结构。

之前已经有研究发现,MERC这个结构恰好可以调节CD8+T细胞线粒体的功能[3],而且可以控制Ca2+从内质网到线粒体运输[4],对T细胞的激活、迁移和TCR信号传导至关重要[5]。

如此看来,亚油酸可能通过对线粒体,对CD8+T细胞的功能产生了重要的影响。

亚油酸(LA)处理后,内质网和线粒体的接触更多了

那么亚油酸处理后,T细胞究竟会发生那些变化呢?

体外研究数据表明,那些经过亚油酸“洗礼”的CD8+T细胞,竟表现出了长寿记忆性T细胞的特征。不过,这些T细胞的增殖能力、典型激活标志物或效应细胞因子(即GZMβ、IFNγ、TNFα、IL2和穿孔蛋白等)方面却没有变化。这说明亚油酸并不激活CD8+T细胞,但促进它们向记忆T细胞分化。

尽管如此,Manzo团队还是发现与对照组相比,亚油酸处理让T细胞更有生存优势,而且具备了多能性(能同时产生多达5种效应细胞因子)。这些都是典型的记忆性T细胞的特征。

让Manzo和她的同事吃惊的是,在反复的刺激下,亚油酸处理的T细胞PD-1表达水平持续显著下降,而且这种下降并不是因为T细胞激活状态下调导致的。这说明,亚油酸可以让T细胞避免耗竭问题。

事实也确实如此,在T细胞和癌细胞的比例为1:1时,对照组和亚油酸处理的T细胞都能很好的杀死癌细胞,但是当这一比例提高到1:4的时候,对照组的T细胞就瘫痪了,而亚油酸处理的T细胞依旧保持强大的杀伤力。

将以上数据汇总之后,Manzo团队列出了一个时间线:亚油酸处理之后,在短短2小时内强烈影响了内质网;随后,在第6个钟头,线粒体数量暴增,同时形成MERC;到第12个钟头,CD8+T细胞的抗癌能力就获得了提升。重要的是,亚油酸对人体CD8+T细胞有相似的影响。

机制示意图

在研究的最后,Manzo团队测试了亚油酸对CAR-T细胞抗癌能力的影响。

她们测试了三种CAR-T细胞:用于治疗非霍奇金淋巴瘤的CD30.CAR-T;用于治疗神经母细胞瘤、高级别胶质瘤和肉瘤的GD2.CAR-T;以及用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的CD19.CAR-T。

她们发现,当CAR-T细胞与肿瘤细胞以1:1比例进行共培养时,亚油酸处理和对照组CAR-T细胞都显示出高效的杀伤力。然而,当与更高比例的肿瘤细胞(1:2和1:4)培养时,只有亚油酸处理的CAR-T细胞保持了细胞毒性能力。这意味着亚油酸增强了CAR-T细胞的功能。

在用CD30.CAR-T治疗淋巴瘤小鼠模型时,对照组CAR-T不能控制肿瘤的负担,而亚油酸处理的T细胞有效地控制住了肿瘤。

亚油酸增强了CAR-T细胞的功能

总的来说,Manzo团队的这个研究首次阐明了亚油酸调控CD8+T细胞代谢和分化的机制,证实了亚油酸对CD8+T细胞有独一无二的积极影响。对于临床治疗而言,亚油酸处理过继性T细胞,或许是一个值得尝试的增强抗癌效果的方法。

最后,我们在强调一点。这个研究没有证明吃亚油酸可以抗癌,而是证明了亚油酸处理可以增强T细胞的抗癌能力。所以,请大家不要盲目补充亚油酸,在日常生活中做到均衡营养即可。

参考文献:

[1].Nava Lauson CB, Tiberti S, Corsetto PA, et al. Linoleic acid potentiates CD8+ T cell metabolic fitness and antitumor immunity. Cell Metab. 2023. doi:10.1016/j.cmet.2023.02.013

[2].Manzo T, Prentice BM, Anderson KG, et al. Accumulation of long-chain fatty acids in the tumor microenvironment drives dysfunction in intrapancreatic CD8+ T cells. J Exp Med. 2020;217(8):e20191920. doi:10.1084/jem.20191920

[3].Bantug GR, Fischer M, Grählert J, et al. Mitochondria-Endoplasmic Reticulum Contact Sites Function as Immunometabolic Hubs that Orchestrate the Rapid Recall Response of Memory CD8+ T Cells. Immunity. 2018;48(3):542-555.e6. doi:10.1016/j.immuni.2018.02.012

[4].Masud A, Mohapatra A, Lakhani SA, Ferrandino A, Hakem R, Flavell RA. Endoplasmic reticulum stress-induced death of mouse embryonic fibroblasts requires the intrinsic pathway of apoptosis. J Biol Chem. 2007;282(19):14132-14139. doi:10.1074/jbc.M700077200

[5].Missiroli S, Patergnani S, Caroccia N, et al. Mitochondria-associated membranes (MAMs) and inflammation. Cell Death Dis. 2018;9(3):329. Published 2018 Feb 28. doi:10.1038/s41419-017-0027-2

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