提起亚油酸，大家首先想到的肯定是有益于心血管健康。
你肯定想不到的是，亚油酸可能还是个未被发现的抗癌高手。
(相关资料图)
近日，由欧洲肿瘤研究所Teresa Manzo领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表了一项重要研究成果[1]。
他们发现，亚油酸（LA）是CD8+T细胞（CTL）活性的正向调节分子，它能改善T细胞的代谢能力，防止T细胞耗竭，并刺激T细胞向效应功能强大的记忆样表型分化。值得一提的是，Manzo团队还发现，亚油酸的这一技能竟然是独一无二的，其他的脂质没有这样的功能！
更厉害的是，用亚油酸处理CAR-T细胞，可以让CAR-T细胞持久保持抗癌能力。因此，Manzo等认为，亚油酸或许可以作为过继性T细胞抗癌疗法的增效剂。
论文首页截图
Manzo是欧洲肿瘤研究所研究免疫代谢和癌症免疫治疗的年轻PI，她主要研究方向是T细胞的代谢与癌症免疫，其中脂质对T细胞代谢的影响就是她的研究方向之一。
早在2020年的时候，Manzo发现特定的长链脂肪酸（LC-FAs）会损害CD8+T细胞线粒体的完整性和功能，导致T细胞耗竭、抗肿瘤能力受损[2]。因此，她想知道是不是所有的长链脂肪酸都对T细胞有害。这一次，她把目光投向了被认为是健康脂肪酸的亚油酸。
Teresa Manzo（图源：欧洲肿瘤研究所）
在比较未被激活的CD8+T细胞和处于激活状态的CD8+T细胞的亚油酸水平之后，Manzo团队发现处于激活状态的CD8+T细胞中亚油酸水平下降了。因此，她认为亚油酸在T细胞激活的过程中被消耗掉了。
随后，她们用人体生理浓度水平（100μM）的亚油酸处理CD8+T细胞。没想到，仅在亚油酸处理的6小时后，T细胞的线粒体数量就爆发式增加。不仅如此，与对照组相比，线粒体的质量和代谢能力也变好了。
简单来说，亚油酸处理之后，T细胞的“能量工厂”更多、更强了！
亚油酸（LA）处理后，T细胞线粒体的质变和量变
那么作为一种长链脂肪酸，亚油酸是如何改善T细胞线粒体功能的呢？
Manzo团队通过多种技术手段证实，原来亚油酸可以插入到线粒体和内质网的膜中，导致线粒体和内质网膜重塑，促进二者发生膜融合，形成一种叫做内质网-线粒体接触（MERC）的结构。
之前已经有研究发现，MERC这个结构恰好可以调节CD8+T细胞线粒体的功能[3]，而且可以控制Ca2+从内质网到线粒体运输[4]，对T细胞的激活、迁移和TCR信号传导至关重要[5]。
如此看来，亚油酸可能通过对线粒体，对CD8+T细胞的功能产生了重要的影响。
亚油酸（LA）处理后，内质网和线粒体的接触更多了
那么亚油酸处理后，T细胞究竟会发生那些变化呢？
体外研究数据表明，那些经过亚油酸“洗礼”的CD8+T细胞，竟表现出了长寿记忆性T细胞的特征。不过，这些T细胞的增殖能力、典型激活标志物或效应细胞因子（即GZMβ、IFNγ、TNFα、IL2和穿孔蛋白等）方面却没有变化。这说明亚油酸并不激活CD8+T细胞，但促进它们向记忆T细胞分化。
尽管如此，Manzo团队还是发现与对照组相比，亚油酸处理让T细胞更有生存优势，而且具备了多能性（能同时产生多达5种效应细胞因子）。这些都是典型的记忆性T细胞的特征。
让Manzo和她的同事吃惊的是，在反复的刺激下，亚油酸处理的T细胞PD-1表达水平持续显著下降，而且这种下降并不是因为T细胞激活状态下调导致的。这说明，亚油酸可以让T细胞避免耗竭问题。
事实也确实如此，在T细胞和癌细胞的比例为1:1时，对照组和亚油酸处理的T细胞都能很好的杀死癌细胞，但是当这一比例提高到1:4的时候，对照组的T细胞就瘫痪了，而亚油酸处理的T细胞依旧保持强大的杀伤力。
将以上数据汇总之后，Manzo团队列出了一个时间线：亚油酸处理之后，在短短2小时内强烈影响了内质网；随后，在第6个钟头，线粒体数量暴增，同时形成MERC；到第12个钟头，CD8+T细胞的抗癌能力就获得了提升。重要的是，亚油酸对人体CD8+T细胞有相似的影响。
机制示意图
在研究的最后，Manzo团队测试了亚油酸对CAR-T细胞抗癌能力的影响。
她们测试了三种CAR-T细胞：用于治疗非霍奇金淋巴瘤的CD30.CAR-T；用于治疗神经母细胞瘤、高级别胶质瘤和肉瘤的GD2.CAR-T；以及用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的CD19.CAR-T。
她们发现，当CAR-T细胞与肿瘤细胞以1:1比例进行共培养时，亚油酸处理和对照组CAR-T细胞都显示出高效的杀伤力。然而，当与更高比例的肿瘤细胞（1:2和1:4）培养时，只有亚油酸处理的CAR-T细胞保持了细胞毒性能力。这意味着亚油酸增强了CAR-T细胞的功能。
在用CD30.CAR-T治疗淋巴瘤小鼠模型时，对照组CAR-T不能控制肿瘤的负担，而亚油酸处理的T细胞有效地控制住了肿瘤。
亚油酸增强了CAR-T细胞的功能
总的来说，Manzo团队的这个研究首次阐明了亚油酸调控CD8+T细胞代谢和分化的机制，证实了亚油酸对CD8+T细胞有独一无二的积极影响。对于临床治疗而言，亚油酸处理过继性T细胞，或许是一个值得尝试的增强抗癌效果的方法。
最后，我们在强调一点。这个研究没有证明吃亚油酸可以抗癌，而是证明了亚油酸处理可以增强T细胞的抗癌能力。所以，请大家不要盲目补充亚油酸，在日常生活中做到均衡营养即可。
参考文献：
[1].Nava Lauson CB, Tiberti S, Corsetto PA, et al. Linoleic acid potentiates CD8+ T cell metabolic fitness and antitumor immunity. Cell Metab. 2023. doi:10.1016/j.cmet.2023.02.013
[2].Manzo T, Prentice BM, Anderson KG, et al. Accumulation of long-chain fatty acids in the tumor microenvironment drives dysfunction in intrapancreatic CD8+ T cells. J Exp Med. 2020;217(8):e20191920. doi:10.1084/jem.20191920
[3].Bantug GR, Fischer M, Grählert J, et al. Mitochondria-Endoplasmic Reticulum Contact Sites Function as Immunometabolic Hubs that Orchestrate the Rapid Recall Response of Memory CD8+ T Cells. Immunity. 2018;48(3):542-555.e6. doi:10.1016/j.immuni.2018.02.012
[4].Masud A, Mohapatra A, Lakhani SA, Ferrandino A, Hakem R, Flavell RA. Endoplasmic reticulum stress-induced death of mouse embryonic fibroblasts requires the intrinsic pathway of apoptosis. J Biol Chem. 2007;282(19):14132-14139. doi:10.1074/jbc.M700077200
[5].Missiroli S, Patergnani S, Caroccia N, et al. Mitochondria-associated membranes (MAMs) and inflammation. Cell Death Dis. 2018;9(3):329. Published 2018 Feb 28. doi:10.1038/s41419-017-0027-2
