胶质瘤是成人最常见的中枢神经系统原发肿瘤。胶质母细胞瘤(Gbms)是一种IV级胶质瘤，是最恶性的原发于脑内的肿瘤，从确诊之日起中位总生存期不到15个月。尽管靶向治疗在GBM治疗中受到越来越多的关注，放射治疗仍然是一种临床上有效的治疗方式。
然而，由于放射抵抗的不可避免的发展，放射治疗只能提供姑息治疗。这凸显了阐明辐射抵抗的潜在机制并开发新的方法来克服它们以改善这种癌症预后的必要性。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36696363/
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近日，来自南京医科大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“PGC-1a degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma”的文章，该研究确定了胶质瘤细胞的自我保护机制，其中辐射诱导的PGC-1a的降解和抑制线粒体的生物发生起着核心作用。靶向激活PGC1a有助于改善胶质瘤患者对放射治疗的反应。
放射治疗是脑胶质瘤标准治疗的主要组成部分，胶质瘤是最常见的脑肿瘤类型。然而，对放射治疗的抵抗仍然是一个主要的问题。识别神经胶质瘤放射抵抗的机制可以揭示治疗患者的改进治疗策略。
在本研究中，研究者通过对来自胶质瘤标本和细胞系的转录数据的综合分析，报道了线粒体代谢途径在抗辐射胶质瘤中受到抑制。PGC-1a是线粒体生物发生和代谢的关键调控因子，其低表达与脑胶质瘤复发有关，并预示着脑胶质瘤患者的不良预后和放射治疗反应。低线粒体质量的胶质瘤细胞亚群显示PGC-1a表达减少，对放射治疗的抵抗力增强。
在机制上，PGC-1a被DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)在丝氨酸(S)636处磷酸化，以响应辐射。S636的磷酸化通过促进PGC-1a与E3连接酶RNF34的结合，促进了PGC-1a的降解。通过表达PGC-1a S636a或小分子PGC-1a激活剂ZLN005来恢复PGC-1a的活性，在体内外通过重新激活线粒体相关ROS的产生和诱导凋亡效应来增加耐药胶质瘤细胞的放射敏感性。
抗辐射胶质瘤表现为线粒体代谢降低
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在本研究中，研究者在抗辐射的间充质干细胞中过表达PGC-1a，发现PGC-1a对脑肿瘤的生长有抑制作用。更重要的是，PGC-1a通过重新激活线粒体氧化应激，使GSC对放射治疗重新敏感。
同时，通过已建立的PGC-1a激活剂ZLN005增强PGC-1a的表达，在动物研究中增加了脑瘤的放射治疗效果。在这种情况下，靶向激活PGC-1a以及操纵线粒体质量可能是提高GBM辐射敏感性的潜在方法。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Mengjie Zhao et al. PGC-1a degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma. Cancer Res. 2023 Jan 25;CAN-22-3083. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3083.
