天天速看:Nat Commun:揭示甲型流感病毒的致命弱点

来源:生物谷原创 | 2023-03-02 09:33:17 |


(资料图片仅供参考)

流感病毒对药物的抵抗力正变得越来越强。为此,人类需要新的活性成分。在一项新的研究中,来自德国明斯特大学的研究人员提供了这方面的重要发现:为了使病毒增殖,甲型流感病毒(IAV)的聚合酶必须通过宿主细胞中的酶进行多次泛素化修饰。他们能够构建一个全面的泛素化修饰图谱。针对这些酶的药物将对这种病毒的快速变异具有较强的适应性,从而为未来提供巨大的潜力。相关研究结果于2023年2月11日发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase”。

每年的流感季节都会给医院带来挑战。尽管已经接种了疫苗,但老年人和有健康问题的病人遭受严重流感袭击的风险更大。流感病毒的阴险之处在于其迅速变异的能力,这使得它们对药物的抵抗力越来越强。因此,迫切需要新的活性成分,以便能够在未来继续为这种疾病提供有效的治疗。

在这项新的研究中,这些作者在这个方向上迈出了重要的一步,他们提供了对甲型流感病毒的聚合酶(换句话说,负责产生病毒基因组拷贝的决定性酶)进行59种特殊修饰的证据。该研究中所描述的修饰的特别之处在于,它们是由宿主细胞中的蛋白实施的,而且与病毒蛋白相比,它们不能迅速变异。因此,它们代表了一种开发新药的有希望的方法。

甲型流感病毒聚合酶(IAV聚合酶)是一种高度复杂的蛋白,它有不止一种功能。其中之一是在结构改变后,它还可以制造病毒基因组的拷贝(cRNA和vRNA)。如果没有这种功能的“切换”,这种病毒就无法增殖。

正如论文通讯作者、Linda Brunotte博士和论文第一作者、Franziska Günl博士及其同事团队如今发现的那样,IAV聚合酶需要来自宿主细胞的蛋白来充当“分子开关”并执行其不同的功能。这些宿主蛋白让所谓的泛素蛋白停靠在IAV聚合酶的特定位置上,并因此触发这种功能切换的信号。

泛素修饰的赖氨酸存在于IAV聚合酶的功能结构域中。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36389-0。

Brunotte博士解释说,“我们能够构建一个图谱,显示IAV聚合酶上的59个位点,泛素通过宿主细胞蛋白附着在这些位点上。这些全新的发现揭示了甲型流感病毒的致命弱点。”

在17个位点上,这种泛素化对IAV聚合酶的活性有明确的影响。此外,这些作者还发现了一个特定的位点,对它的泛素化修饰代表了IAV聚合酶中相关功能切换的信号。因此, Günl博士如今正展望未来:“在我们构建的泛素化图谱的基础上,如今可以进一步研究哪些酶专门负责IAV聚合酶的修饰。针对这些酶的药物将对流感病毒的突变具有抵抗性,从而显示出未来治疗的巨大潜力。”(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Franziska Günl al.The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36389-0.