许多B细胞受体(BCR)信号的拮抗剂，特别是Bruton‘s酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)方面已显示出临床疗效。虽然在治疗上有效，但单靠抑制BTK还不足以消除疾病，只有一小部分接受BTK抑制剂(BTKi)伊布鲁替尼治疗的患者达到完全缓解，很少达到无法检测到的微小残留病(Umrd)。
先前的研究表明，长时间抑制BTK会增加对B细胞淋巴瘤2(BCL2)的依赖性，B细胞淋巴瘤2是一种在CLL中高表达的抗凋亡蛋白。
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B细胞受体(BCR)信号通路的抑制剂，如Bruton‘s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，是治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的有效药物。第一类共价BTK抑制剂伊布鲁替尼在大多数CLL患者中产生持久的反应；然而，只有少数患者观察到完全反应。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13045-022-01386-1
近日，来自俄亥俄州立大学的研究者们在Journal of Hematology & Oncology杂志上发表了题为“Preclinical evaluation of combination nemtabrutinib and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia”的文章，该研究进一步验证了BTK抑制剂与万乃馨的联合应用，并证明了进一步研究奈米他替尼与万乃馨联合治疗慢性淋巴细胞性白血病的可行性。
B细胞淋巴瘤2(BCL2)是一种有助于CLL细胞存活的抗凋亡蛋白，也被研究为治疗靶点。Bcl2抑制剂ventoclax对CLL患者有效，可以产生无法检测到的微小残留病，从而允许停止治疗。联合应用伊布鲁替尼和万乃馨已显示出临床前的协同作用和临床疗效。Nemtabrutinib是BTK的新一代可逆抑制剂，在体外有效地抑制治疗初治和伊布鲁替尼耐药的CLL细胞中的BCR信号。
BTK抑制剂和BCL2抑制剂的临床疗效促使我们评估了线虫替尼和万乃馨的新组合。体外研究表明，线虫和文奈德之间没有拮抗作用。在过继转移性CLL小鼠模型中，与伊布鲁替尼和文奈托克拉克斯治疗的小鼠相比，nemtabrutinib和venotclax治疗的小鼠存活时间更长。
4只Eμ-TCL1供者的脾细胞经尾静脉注入C57BL/6NTac小鼠
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13045-022-01386-1
本文的数据进一步证明了BTKis与venetoclax联合应用于CLL的有效性，并提示nemtabrutinib是一种合理的BTKi与venetoclax联合应用。研究者体内数据特别支持奈姆布替尼联合venetoclax作为ibrutinib联合venetoclax的替代方案。进一步的临床前和临床研究是有必要的。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Elizabeth M. Muhowski et al. Preclinical evaluation of combination nemtabrutinib and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2022 Nov 15;15(1):166. doi: 10.1186/s13045-022-01386-1.
