从2019年以来，全国新冠疫情一波未平一波又起，即使到今日疫情的防治逐步放开，新冠病毒仍具备一定的危险性。随着疫苗的出现，病毒的变异，或者可以说，人类与新冠病毒也正在默契的寻找一种共存共生的方式……
万物相克相生，大难或许也可以是新的机会。据报道，英国的一位61岁的终末期肾病合并淋巴瘤的患者感染新冠后肿瘤消退，原因可能有二：一是新冠病毒进入体内后，激活患者的免疫系统，杀伤病毒的同时，也杀伤了体内的肿瘤细胞。二是新冠病毒直接伤害了肿瘤细胞，是一种溶瘤病毒。事实上，无论是免疫疗法，还是溶瘤病毒疗法都已在临床上得到了应用。那么，困扰了全球三年之久的新冠病毒是否也给予我们治疗癌症的新思路呢？
近日，美国拉什大学医学中心的Kalipada Pahan教授团队在Cancers发表最新研究。该研究指出，重组SARS-CoV-2 Spike S1蛋白引起人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的凋亡和死亡，给出晚期肺癌患者治疗的新途径。
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图片来源：doi: 10.3390/cancers14225648.
新冠病毒通过其刺突蛋白（Spike）和血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用来感染人体细胞。近日，Nature也有报道熊去氧胆酸可以封闭ACE2受体有望治愈新冠。众所周知，肺癌的发病率和死亡率在我国居于榜首，其中，NSCLC最为常见，约占肺癌总数的85%。那么病毒的刺突蛋白与ACE2和NSCLC之间又存在哪些联系呢？
有研究显示，ACE2过表达可预防NSCLC获得性铂耐药诱导的肿瘤血管生成，ACE2的上调可抑制NSCLC的进展。简单来说，新冠病毒的刺突蛋白S1与ACE2相互作用，而刺激ACE2可能是控制肺癌生长的重要机制。
在本篇研究中，作者发现重组SARS-CoV-2 Spike S1 蛋白可以诱导人A549肺癌细胞的凋亡和死亡，Spike S1蛋白处理过的A549细胞中Bcl-2死亡拮抗剂（BAD）和凋亡相关蛋白caspase-3含量增加，抗凋亡相关蛋白Bcl-2减少。而且，重组Spike S1蛋白导致A549细胞中LDH释放增加和MTT代谢降低的减弱是通过中和ACE2抗体实现的，表明Spike S1需要ACE2的参与来诱导A549的细胞死亡。此外，在H1299和H358 NSCLC细胞中也得到了相同的结果。
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那么，ACE2与Spike S1之间的相互作用是如何导致细胞死亡的呢？作者团队曾报道，重组SARS-CoV-2 Spike S1蛋白能够在人A549细胞中驱动包括TNF-α在内的促炎因子的表达，且多项研究表明，细胞因子驱动的炎症在包括COVID-19在内的许多人类疾病的发病机制中发挥着重要作用，而Spike S1可促进A549细胞NF-κb介导的炎症免疫应答。因此，作者推测，重组SARS-CoV-2 Spike S1蛋白可能通过促炎细胞因子诱导肺癌细胞死亡。但对于诱导凋亡的机制仍需要进一步的研究探讨。
细胞培养的环境与实体肿瘤有显著不同，因此，为了将细胞上的发现转化为临床相关的环境，作者构建了强效肺癌致癌物NNK诱导的A/J小鼠肺癌模型，这是一种可靠的重建真实肺癌环境的方法。
通过腹腔注射NNK诱导小鼠肺部肿瘤，从NNK损伤22周（疾病晚期）开始使用重组SARS-CoV-2 Spike S1蛋白治疗四周。相较于对照组，鼻内给药重组SARS-CoV-2 Spike S1蛋白能够减少NNK中毒的小鼠肿瘤体积。肺组织学分析显示，鼻内给药的NNK肺癌小鼠的肿瘤显著消退。同时，使用TUNEL染色观察在NNK中毒的A/J小鼠体内肺细胞凋亡情况，结果显示TUNEL阳性细胞的数量急剧增加。以上说明，鼻内Spike S1治疗与在人肺癌细胞中观察到结果相似，能够在体内诱导肺癌细胞的凋亡。
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诚然，已经有多方研究和报道中提到癌症患者罹患新冠肺炎的概率更高，且感染后死亡率更高。该研究目前尚不足以作为肺癌临床治疗的理论依据，而且，现有的新冠疫苗多数是以Spike S1蛋白为靶点，疫苗的接种是否会降低癌症治疗的效果仍有待探讨，ACE2介导的体内血压调节和其他细胞过程也需要考虑，但本文为晚期肺癌患者治疗提供了新的思路。
总的来说，重组SARS-CoV-2 spike S1蛋白不含病毒及任何感染性成分，如果这些研究结果可以在肺癌患者身上得到重复，那么通过鼻内给药重组SARS-CoV-2 spike S1蛋白将是治疗肺癌的一种令人鼓舞的新方法！但在研究明朗之前，面对新冠病毒，癌症患者仍需要更加注意。
参考文献：
Sheinin M, Jeong B, Paidi RK, Pahan K. Regression of Lung Cancer in Mice by Intranasal Administration of SARS-CoV-2 Spike S1. Cancers (Basel). 2022 Nov 17;14(22):5648. doi: 10.3390/cancers14225648.
