哺乳动物的心脏在出生后几乎没有能力生长新的心肌细胞。因此，成年时心脏病发作后的死亡组织不会被新的心肌细胞所修复。取而代之的是瘢痕组织，它削弱了心脏的泵血能力，往往导致心力衰竭。
一种使遭受损伤的心脏重新产生心肌细胞的有希望策略是直接将心脏成纤维细胞重编程为心肌细胞。在一项新的研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Yang Zhou博士和Rui Lu博士及其同事们在Circulation期刊上发表了一篇标题为“TBX20 Improves Contractility and Mitochondrial Function During Direct Human Cardiac Reprogramming”的论文，他们发现TBX20是现有鸡尾酒中缺少的关键转录因子，用于直接对人类成纤维细胞进行心脏重编程。
他们报告说，将TBX20添加到重编程混合物MGT133（MEF2C, GATA4, TBX5和miR-133）中，可促进心脏重编程，并激活与心脏收缩性、成熟和心肌细胞心室位置有关的基因。在机制上，他们发现TBX20与MGT重编程因子（MEF2C, GATA4, TBX5）在心脏基因增强子上协同定位，导致目标基因的强劲激活。
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Zhou说，“我们的研究强调了TBX20作为直接人类心脏重编程的一种的重要调节因子发挥作用，而且这种作用之前是未知的。提高将人类成纤维细胞直接重编程为心肌细胞的效率和质量是这种技术临床转化的关键一步。”Zhou说，未来研究的一个重要领域将是在体内测试TBX20的直接心脏重编程效果。
目前将人类成纤维细胞直接重编程为心肌细胞的混合物MGT133会存在效率低下和功能性心肌细胞产生不足的问题。这些作者在比较用目前的混合物MGT133诱导心脏成纤维细胞产生的心肌细胞与功能性心肌细胞时，发现TBX20是表达最不足的因子。
TBX20的加入促进了心脏重新编程，这体现在与肌节（sarcomere）结构、离子通道和心脏收缩相关的心脏基因的激活。肌节是横纹肌最小的功能单位。
人类心室中的心脏成纤维细胞将是评估体内心脏重编程的主要目标。Zhou及其同事们发现，TBX20在将这些心脏成纤维细胞重编程为诱导性心肌细胞（induced-cardiomyocyte）的过程中至关重要，这表明TBX20有治疗潜力。
详细来说，TBX20主要在重编程后期激活基因，增强了诱导性心肌细胞的钙通量、收缩性和线粒体功能。线粒体是心肌收缩的能量来源。TBX20似乎帮助诱导性心肌细胞中的线粒体转换为类似成体心肌细胞的呼吸方式。
TBX20过表达可改善人类诱导性心肌细胞的功能。图片来自Circulation, 2022, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059713。
从机制上讲，这些作者发现TBX20结合并激活了心脏基因增强子。增强子是DNA上的一个较短的调控元件，它能与激活蛋白结合以启动或增加特定基因靶标的转录。转录是指从DNA基因复制的信使RNA（mRNA）的产生，所产生的mRNA可以编码一种蛋白。增强子通常在离它的靶基因有一定距离的地方发挥作用。
Zhou及其同事们发现，TBX20的这种增强子结合，需要所有三种MGT重编程因子来帮助激活心脏基因。单独的TBX20不足以诱导心脏细胞命运的转换；这三种MGT重编程因子中任何一种的缺乏都大大降低了心脏重编程的效率。
Zhou说，“我们的研究结果表明，TBX20需要完整的三种MGT重编程因子来促进直接心脏重编程和激活心脏基因，它们支持这样的观点，即直接心脏重编程是一种由多个因子协调的协同调节过程。”
单细胞RNA测序分析确定了用TBX20重编程后的两个主要细胞群体：一个细胞群体是重编程的诱导性心肌细胞，但另一个细胞群体仅部分重编程。重编程的诱导性心肌细胞群体的基因表达谱类似于心室中的心肌细胞。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Yawen Tang et al. TBX20 improves contractility and mitochondrial function during direct human cardiac reprogramming, Circulation, 2022, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059713.
