帕金森病（PD）是全球增长最快的神经系统疾病[1]。
迄今为止，仍然没有药物可以逆转或阻止PD的进展[2]。PD药物开发和诊疗中的一个重大挑战是缺乏有效的诊断标志物[3]。
(资料图)
目前，确诊PD主要依靠临床症状，然而临床症状往往在发病数年后才会出现，这导致患者在被确诊时大脑中已有50-60%的多巴胺能神经元退化甚至死亡[2]。因此，亟需开发早期有效的诊断标志物，以辅助PD的临床诊疗。
近日，美国麻省理工大学Dina Katabi教授团队，在《科学·转化医学》杂志上发表了重要研究成果[4]，博士研究生Yingcheng Liu为该研究的通讯作者和共同第一作者。
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他们利用无线传感器收集PD患者反射的信号，并通过深度学习建立预测模型，以评估PD的严重程度、病情进展以及药物治疗效果（图1）。
图1. 无线信号采集人体反射的信号
近年来，可穿戴式诊疗设备层出不穷。
然而，这类设备需要频繁的摘取、充电，且使用复杂，给老年人带来巨大的麻烦。
面对这一痛点，Liu等基于雷达和机器学习技术，开发了非穿戴式设备，可以隔墙感知并追踪人体。
他们采用的仪器能发射低功率无线信号，可穿过墙体并通过人体反射，再建立机器学习模型分析反射的信号，从而辨认研究对象的姿态和步频（图2）。
图2. 该团队结合雷达和机器学习以辨别人体姿态
为了验证技术的性能，Liu等招募50名志愿者进行研究，其中包含34名PD患者（年龄为69.4±7.6）和16名非PD参与者（年龄为66.4±13）。
采用上述设备监测并记录所有参与者居家时的步速，并在一定时段内对数据进行平均，以减小其中的噪声和扰动。研究结果显示，PD患者的14天平均步速为0.70m/s，而非PD参与者的平均步速为0.91m/s。与对照组参与者的步速相比，PD患者的步速低约23%（图3）。
图3. 不同时段下PD患者（上图）与非PD参与者（下图）的平均步速
虽然PD患者的步速明显低于非PD参与者，但步态缓慢并非是PD特有的临床表现。
为了明确步速是否可以作为评估PD严重程度的指标，Liu等将其与临床PD诊断中常用的指标进行相关性分析。结果显示，居家步速与MDS-UPDRS总分（图4A）和MDS-UPDRS第三部分子分数（图4B）密切相关。
图4. 居家步速与PD检测结果成正相关
此外，居家步速与MDS-UPDRS和Hoehn and Yahr stage两个评估PD严重程度的指标呈强相关，然而却与TUGT和TMWT两个评估PD临床步态的指标呈弱相关（图4C）。
其原因是临床步态评估中有许多干扰因素，如霍桑效应，即评估者存在引起的被评估者改变行为的倾向，而居家状态下测量的数据更能反映PD患者的日常习惯。因此，相较于临床步态，居家步速更适合作为评估PD严重程度的标志物。
由于随着年龄的增长，参与者每年的居家步速会自然下降；那么PD患者和对照组参与者的居家步速的下降程度是否一致呢？步速的下降能否预测PD患者病情进展呢？为了回答上述问题，Liu等绘制了志愿者12个月内的步态速度变化曲线。
首先，研究人员从PD组和非PD组各随机挑选一个参与者，并分析一年之内步态速度的变化情况，结果发现对照组参与者的步态下降速度为-0.014m/s，而PD组的患者步态下降速度为-0.03m/s（图5A）。
单看两名随机选择的参与者的步速曲线，无法判断PD是否是导致步速下降的主要因素，因此Liu等采用线性混合效应模型，分析了对照组和PD组的所有参与者的步速曲线。结果表明，虽然参与者的步速都会随着年龄增长而减慢，但PD患者的下降速度是对照组的两倍（图5B）。这一结果也再次应验了先前结果，即患有和不患有PD的个体之间的步速存在显著差异（图3）。
在为期12月的研究中，Liu等还有一个重要发现：MDS-UPDRS的变化没有捕捉到PD进展（P＞0.05），而PD患者的平均居家步速显著下降且明显高于对照组（P＜0.034）。上述分析表明，与MDS-UPDRS评分相比，居家步速可能是评估PD进展更为灵敏的标志物。
图5. PD患者在1年内居家步速明显减慢
除了用于监测PD的进展之外，该系统还可用于辅助PD的治疗。
有研究表明，在左旋多巴胺治疗的3-5年内，大约50%的PD患者会出现运动波动[5]，而且每次用药的有效时间会随着运动波动而下降，这也被称为“开关现象”[6]。那么监测居家步速能否捕捉到药物对运动波动的影响呢？
为了回答这个问题，Liu等绘制了四名PD患者的日间步速曲线，发现其会随着服药而波动（图6）。也就是说当患者服药后步态速度会有所提高，但在服药后2小时药效减弱，步速会再次下降。将每个参与者的日间步速与他们在一天中的开关状态进行比较，研究人员确认了居家步速可以反映药物对运动波动的影响。
图6. 居家步速可作为PD运动波动和药物反应的标志物
不难看出，上述结果可以指导患者用药计划的调整。
研究人员注意到，在一次两片、一天三次服药时，PD患者的运动波动大，波峰波谷明显；根据步速变化曲线将用药方案调整为一次一片、一天六次后，PD患者的运动波动明显减轻，且步态更稳定（图7）。
图7. 居家步速曲线可指导PD患者调整用药计划
除了评估PD进展外，该系统在居家健康监测和其他疾病预防中也具有非常大的潜力。Liu等还发现，监测数据可以反映居家隔离和因房颤住院对参与者的健康影响。
总的来说，这个研究对PD的诊疗具有重要意义。
首先，居家步速可早期有效地反映PD病情进展，有望成为新的诊断标志物。其次，可通过步速评估患者对药物治疗的反应，并为用药计划的调整提供依据。此外，这个系统具有较大的临床应用潜力，可用于远程评估居住偏远地区、行动不便或认知障碍的患者。
值得一提的是，这一研究团队于2022年8月在《自然·医学》上还发表了另一项PD相关的研究成果[7]。他们利用类似的系统监测患者夜间的呼吸信号，并开发了一种基于人工智能的算法来早期诊断PD，评估其严重程度并追踪病情的进展。
随着全球老龄化的到来，对新型居家健康监测系统的需求必将更加急迫。采用上述系统对人体姿态进行实时的精细化监测，有望为早期诊断及治疗多种老年疾病提供数据支持。
参考文献
[1]Dorsey E R, Sherer T, Okun M S, et al. The Emerging Evidence of the Parkinson Pandemic[J]. Journal of Parkinson’s Disease, 2018, 8(s1): S3–S8.
[2]Armstrong M J, Okun M S. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review[J]. JAMA, 2020, 323(6): 548–560.
[3]Delenclos M, Jones D R, McLean P J, et al. Biomarkers in Parkinson’s disease: Advances and strategies[J]. Parkinsonism & Related Disorders, 2016, 22 Suppl 1: S106-110.
[4]Liu Y, Zhang G, Tarolli C G, et al. Monitoring gait at home with radio waves in Parkinson’s disease: A marker of severity, progression, and medication response[J]. Science Translational Medicine, 2022, 14(663): eadc9669.
[5]Stocchi F, Jenner P, Obeso J A. When do levodopa motor fluctuations first appear in Parkinson’s disease?[J]. European Neurology, 2010, 63(5): 257–266.
[6]Lees A J. The on-off phenomenon[J]. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 1989, Suppl: 29–37.
[7]Yang Y, Yuan Y, Zhang G, et al. Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson’s disease using nocturnal breathing signals[J]. Nature Medicine, 2022.
