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2022年10月24日讯 /生物谷BIOON/ --辉瑞（Pfizer）近日公布了口服PARP抑制剂Talzenna（talazoparib）联合雄激素受体抑制剂Xtandi（enzalutamide，恩扎卢胺）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）3期TALAPRO-2研究（NCT03395197）的阳性顶线结果。该研究入组的mCRPC患者携带或不携带同源重组修复（HRR）基因突变。这是一项两部分、两队列、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在美国、加拿大、欧洲、南美洲和亚太地区入组了1095名mCRPC患者（记录mCRPC后未开始系统治疗）。该研究包括2个患者队列：所有患者（n=750）和HRR突变患者（HRRm；n=380）。试验中接受雄激素剥夺治疗（ADT）或双侧睾丸切除术的患者随机接受Talzenna 0.5mg/天+Xtandi 160mg/天，或安慰剂+Xtandi 160mg/天。
该试验的主要终点是放射学无进展生存期（rPFS），定义为：在队列1（所有患者）和队列2（HRRm患者）中，从随机分组之日起到通过盲法独立审查获得放射学进展的第一个客观证据、或患者死亡的时间，以先发生者为准。队列2的试验仍在进行中。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和PSA缓解。
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结果显示，该研究达到了主要终点：与安慰剂+Xtandi治疗组相比，Talzenna+Xtandi治疗组rPFS有统计学意义和临床意义的改善。主要终点的结果超过了预先规定的0.696的危险比（HR）。
在分析时，结果显示总生存期（OS）有改善的趋势，这是一个关键次要终点，但这些数据尚不成熟。其他次要终点也观察到益处，包括研究者评估的rPFS、前列腺特异性抗原（PSA）应答、PSA进展时间、ORR。其他次要终点的分析正在进行中。在顶线分析时，Talzenna+Xtandi联合用药的安全性与每种药物的已知安全性基本一致。
值得一提的是，Talzenna是被证实与Xtandi联合治疗mCRPC显示临床疗效的首个PARP抑制剂。在携带和不携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者中，这一方案均显示出稳健、高度一致的疗效。TALAPRO-2研究的详细结果将在近期展开的医学会议上公布。这些数据还将与全球监管机构共享，以潜在地支持监管提交。
辉瑞全球产品开发肿瘤和罕见病首席开发官Chris Boshoff表示：“Xtandi是一种全球标准护理疗法，在mCRPC、非转移性CRPC、转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）中均显示出总体生存益处。我们对TALAPRO-2研究的强大发现感到非常高兴，尽管跨试验无法得出明确的结论，但rPFS似乎是在这种情况下随机试验中观察到的最长时间。这些数据突出表明，如果获得批准，Talzenna与Xtandi联合使用，将成为mCRPC治疗的新标准，无论HRR基因突变情况如何。我们期待着与全球监管当局讨论这些数据。”
Talzenna或Talzenna+Xtandi联合用药方案尚未获任何监管机构批准用于治疗mCRPC。除TALAPRO-2试验外，TALAPRO-3试验（NCT04821622）正在评估Talzenna与Xtandi联合应用，这是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照3期研究，入组的是HRR缺陷型mCSPC男性患者。
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种已扩散至前列腺以外的癌症，尽管通过药物或手术治疗降低睾酮水平，但疾病仍有进展。大约10%-20%的前列腺癌患者在确诊5-7年内发展为mCRPC。在2020年，美国300万前列腺癌患者中约有6-9万例为mCRPC。
Talzenna是一种口服聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PARP酶在DNA损伤修复反应中发挥作用。临床前研究表明，Talzenna具有双重作用机制，能够阻断PARP酶活性，并将PARP捕获在DNA损伤部位，导致癌细胞生长减少和诱导癌细胞死亡。目前，Talzenna正在几项前列腺癌临床试验中进行评估，以及联合其他靶向疗法治疗各种实体瘤。2018年，Talzenna获得美国FDA批准：用于治疗携带有害或疑似有害生殖系乳腺癌易感基因（BRCA）突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。
Xtandi（安可坦，恩扎卢胺）由安斯泰来与辉瑞旗联合开发及销售，该药是一种雄激素受体信号传导抑制剂，每日口服一次，该药直接靶向雄激素受体（AR），并在AR信号传导途经的三个步骤中发挥作用：（1）抑制雄激素结合——雄激素结合诱导构象变化可触发受体激活；（2）防止核移位——AR移位至核是AR介导的基因调控中必不可少的步骤；（3）削弱DNA结合——AR与DNA的结合对于调控基因表达至关重要。
Xtandi于2012年上市，是前列腺癌治疗领域的一款巨无霸产品，该药已批准多个治疗适应症，不同国家有所差别，包括：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）。特别值得一提的是，Xtandi第一个被批准用于治疗三种独特类型晚期前列腺癌（nmCRPC、mCRPC、mCSPC）的产品。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Pfizer Announces Positive Topline Results from Phase 3 TALAPRO-2 Trial
