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2022年10月19日讯 /生物谷BIOON/ --日本药企大鹏制药(Taiho Pharmaceutical)旗下肿瘤学公司Taiho Oncology近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Lytgobi（futibatinib）片剂：该药是一种共价结合FGFR抑制剂，用于治疗先前接受过治疗的不可切除性、局部晚期或转移性、携带成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或其他重排的肝内胆管（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）成人患者。在关键FOENIX-CCA2临床试验中，Lytgobi治疗的客观缓解率（ORR）为42%，中位缓解持续时间（DoR）为9.7个月。基于ORR和DoR数据，Lytgobi通过加速审批程序获得批准。该适应症的持续批准将取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。
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胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种侵袭性胆管癌症，在美国每年约有8000人被诊断为胆管癌。CCA包括肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（(eCCA）2种类型。大约20%的CCA患者为iCCA，在这20%的患者中，大约10-16%患者的癌细胞存在FGFR2基因重排（包括融合），从而促进肿瘤增殖。
Lytgobi是一种共价结合FGFR抑制剂，可选择性地和不可逆地结合到FGFR2的ATP结合口袋，导致FGFR2介导的信号转导通路的抑制。其他已批准的FGFR抑制剂为可逆性ATP竞争性抑制剂。此前，美国FDA已授予了Lytgobi突破性疗法认定（BTD）、孤儿药资格（ODD）、优先审查资格。
该研究的首席研究员、美国马萨诸塞州总医院癌症中心肿瘤内科医师Lipika Goyal医学博士表示：“Lytgobi是iCC精准医学的一个重要例子，代表着这一罕见且极具挑战性疾病治疗的又一进展。Lytgobi将为FGFR2基因融合或其他重排的iCC患者带来一种新的治疗选择。”
此次批准，基于FOENIX-CCA2试验的结果。这是一项全球性、单臂、多中心、开放标签2期临床试验，103例携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过1种或多种系统疗法、局部晚期或转移性不可切除性iCCA患者，接受每天一次口服20mg剂量Lytgobi治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性作用。
结果显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：Lytgobi治疗的ORR为42%。次要终点方面，缓解迅速且持久，治疗至缓解的中位时间为2.5个月，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月。安全性方面，最常见的（≥20%）不良反应为指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹泻、疲劳、口干、脱发、口炎、皮肤干燥、关节痛、口臭、腹痛、眼睛干燥、恶心、食欲减退、尿路感染、掌跖感觉丧失性红斑综合征和呕吐。
futibatinib（TAS-120）分子结构式（图片来源：macklin.cn）
胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种发生于胆管的癌症，可根据其解剖学起源进行分类：肝内胆管癌（iCCA）发生于肝内胆管，肝外胆管癌（eCCA）发生于肝外胆管。CCA患者在确诊时通常已处于预后不佳的后期或晚期阶段。CCA的发病率因地区而异，在北美和欧洲的发病率在0.3-3.4/100000。iCCA的5年生存率（所有SEER分期加起来）为9%。
CCA的主要治疗方法是手术切除。如果肿瘤不能通过手术完全切除，并且手术切除的组织边缘显示癌细胞（也称为阳性边缘），则可以使用放疗和化疗。三期和四期癌症都不能通过手术完全切除。目前，标准的治疗方案仅限于放疗、姑息治疗、肝移植、手术、化疗和介入放射学。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成（新生血管的形成）中起着重要作用。FGFR中的融合、重排、易位和基因扩增与多种肿瘤的发生发展密切相关。FGFR2融合或重排几乎只发生在iCCA中，在10-16%的患者中观察到。
Lytgobi的活性药物成分futibatinib（TAS-120）是一款口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。（生物谷Bioon.com）
原文出处：FDA APPROVES TAIHO’S LYTGOBI? (FUTIBATINIB) TABLETS FOR PREVIOUSLY TREATED, UNRESECTABLE, LOCALLY ADVANCED OR METASTATIC INTRAHEPATIC CHOLANGIOCARCINOMA
