近年来，“癌中之王”胰腺癌的发病率逐年上升，但患者生存率仍然很低，疾病负担相当沉重[1]。根治性切除是治疗胰腺癌最有效的方式，但仅有15%-20%的患者可行根治性切除[2]，且术后患者5年生存率也只有约20%[3]。
有效的术后辅助治疗，对于改善可切除胰腺癌的预后尤为重要，目前的术后辅助治疗主要有两种方案，即改良版FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）方案，和基于吉西他滨的方案[4]，这两种方案到底孰强孰弱呢？
(资料图)
由加拿大癌症试验组开展的临床研究PRODIGE24，就头对头比较了mFOLFIRINOX与吉西他滨单药辅助治疗两种方案，此前公布的3年随访结果显示，mFOLFIRINOX方案能为患者带来更显著的生存获益。
近日，PRODIGE24研究的5年随访结果在JAMA Oncology期刊正式发表，数据显示，mFOLFIRINOX方案相比吉西他滨，显著改善了可切除胰腺癌患者的5年生存率（43.2% vs. 31.4%, OS HR=0.68）[5]。这一研究成果的发表，对胰腺癌术后辅助治疗方案的选择具有重要的指导意义。
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接下来，我们以循证医学中的PICO几个部分来了解一下这项临床试验的具体内容（P：患者，I：干预措施，C：对照，O：结局指标）：
纳入患者（P）：这项多中心临床试验共计纳入了2012年4月-2016年10月于法国和加拿大77家医院行根治性胰腺癌切除术的493例患者。
干预措施（I/C）：按1:1比例随机分为mFOLFIRINOX组（n=247）和吉西他滨组（n=246），治疗时长共计24周。其中，mFOLFIRINOX方案为：奥沙利铂85 mg/m2体表面积、伊立替康150~180 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2和氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周一次；吉西他滨方案为：1000 mg/m2，每4周为一个周期，分别于第1、8和15天接受治疗。
结局指标（O）：主要指标为无病生存期（DFS），次要指标为总生存期（OS）、无远处转移生存期（MFS）和癌症特异性生存期。
本次公布的5年随访数据显示，相比于吉西他滨治疗组，mFOLFIRINOX组患者的5年DFS率（26.1% vs 19%，图2A）、中位OS（53.5月 vs 35.5月）、4年OS率（43.2% vs 31.4%，图2B）、中位MFS（29.4月 vs 17.7月，图2C）及中位癌症特异性生存期（54.7月 vs 36.3月，图2D）均显著更优。
图2. mFOLFIRINOX组及吉西他滨治疗组的长期生存结果
这说明mFOLFIRINOX方案相较于吉西他滨，在可切除胰腺癌的术后辅助治疗中具有明显的优势。那对于不同亚组的患者，mFOLFIRINOX的疗效又如何呢？
数据显示，mFOLFIRINOX治疗方案对于以下预后不良的亚组，可带来更多OS获益：低分化或未分化胰腺癌[HR（95% CI）: 0.44（0.23-0.81）]、T3/T4期胰腺癌[HR（95% CI）:0.73（0.58-0.93）]、N1（淋巴结阳性）[HR（95% CI）:0.63（0.49-0.81）]、淋巴结比率＞0.2[HR（95% CI）:0.61（0.42-0.89）]及R1切除[HR（95% CI）:0.60（0.43-0.83）]。
进一步的多因素回归分析发现，大中心治疗（≥10例患者）、年龄、分化程度、AJCC分期可做为可切除性胰腺癌预后评估的独立预后因素。其中，接受mFOLFIRINOX方案治疗、在大中心治疗、年龄＜70岁、高分化及较低的AJCC分期都预示着更好的生存结局（图3）。
图3. 多因素回归分析结果
此外，研究人员还发现，相比于中途退出治疗的患者，完整地接受整个治疗周期的患者，5年OS率相对更高（41.9% vs 21.4%，如图4）。因此，提高患者的依从性对于改善生存结局也很重要。
图4. 治疗周期与预后的相关性
上述数据充分展现了mFOLFIRINOX方案作为胰腺癌术后辅助治疗方案的优越性，而与其它临床试验的结果相比，mFOLFIRINOX方案是否仍有优势呢？
研究人员统计了其他7项胰腺癌术后辅助治疗的大样本临床试验，并一一排列了不同治疗方案的生存结局。结果表明，本次研究中mFOLFIRINOX方案治疗的患者，具有最长的中位DFS和OS（见图5）。
图5. 与其他临床试验的对比
相比于传统的FOLFIRINOX方案，mFOLFIRINOX在保证有效性的前提下降低了药物剂量，因此毒副作用大的问题也得到了显著改善。在这项研究中，mFOLFIRINOX组相比于吉西他滨组，不良反应发生率相对较高，但依然在可控范围内。
综上所述，这项研究揭示了目前最主要的两种胰腺癌术后化疗方案的长期随访结果，并对比了目前已有的关于胰腺癌术后辅助治疗的大规模临床试验，进一步证实了mFOLFIRINOX方案的优势，对胰腺癌术后治疗方案的选择提供了有力的临床证据。
参考文献：
[1]. GBD 2017 Pancreatic Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec;4(12):934-947. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30347-4.
[2] Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v56-68. doi: 10.1093/annonc/mdv295.
[3] Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA. 2013 Oct 9;310(14):1473-81. doi: 10.1001/jama.2013.279201.
[4] Pancreatic Adenocarcinoma, Version 1. 2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1455
[5] Conroy T, Castan F, Lopez A, et al. Canadian Cancer Trials Group and the Unicancer-GI–PRODIGE Group. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Sep 1. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.3829.
