每日热门:《JAMA肿瘤学》:中山大学团队开展的新型EGFR抗体偶联药物临床研究初战告捷

来源:生物谷 | 2022-06-15 09:28:20 |

表皮生长因子受体(EGFR)在调节细胞增殖、分化、迁移、存活和粘附中起关键作用,EGFR的过度表达或变异促进了肿瘤的进展。针对EGFR的分子靶向药物主要包括,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和大分子的单克隆抗体(mAbs)[1-2]。

单克隆抗体药物(例如:西妥昔单抗和Panitumumab)用于临床肿瘤治疗,具有特异性强副作用少等优点,但近年来研究报道,EGFR基因突变,下游信号转导分子KRAS,BRAF等基因的突变,以及不依赖于EGFR活化的下游信号通路的异常激活等机制,可能会导致单抗药物疗效较差以及患者耐药[3-5]。


(资料图片仅供参考)

因此,仍需开发更有效和针对性更强的EGFR分子靶向药物,用于临床肿瘤患者的个体化治疗。

近日,中山大学肿瘤研究中心的徐瑞华院长及研究团队报告了一项1期非随机临床试验结果:国产新型抗体偶联药物MRG003,用于EGFR阳性的鼻咽癌(NPC)和头颈部晚期鳞状细胞癌(SCCHN)患者的治疗时,客观缓解率(ORR)分别达到44%和40%,表现出可控的安全性和有希望的抗肿瘤活性[6]!

论文首页截图

MRG003是一种抗体偶联药物(ADC)。ADC是一类新兴的癌症治疗药物,利用了多种作用机制来提高药物疗效并降低不良反应的发生频率和严重程度[7]。

MRG003由三部分组成:1)抗EGFR单克隆抗体;2)强效细胞毒性小分子,单甲基奥瑞他汀E(MMAE);3)蛋白酶可降解的缬氨酸-瓜氨酸接头,用于偶联单克隆抗体和MMAE小分子药物。

MRG003的作用机制为:单抗载体特异性识别并结合肿瘤细胞表面的EGFR,通过EGFR介导的内吞作用进入细胞,并在蛋白酶的作用下,释放小分子药物MMAE,MMAE结合胞内微管蛋白并抑制微管蛋白聚合,从而阻断多种细胞生理功能,抑制肿瘤细胞增殖并导致肿瘤细胞死亡

MRG003药理作用机制

了解药物机理之后,让我们来看看整体试验如何开展吧!

这项非随机开放标签、单臂、1期、多中心的实体肿瘤研究分为2部分,1a期和1b期。1a期评估MRG003的安全性和最大耐受剂量,1b期评估MRG003在EGFR阳性患者中的抗肿瘤活性。

研究1a期招募了22名晚期或转移性实体肿瘤的难治性患者,包括2名SCCHN患者、3名NPC患者、15名结直肠癌(CRC)患者、1名食管癌患者和1名十二指肠癌患者。前2个低剂量队列(0.1mg/kg和0.3mg/kg)遵循改进的加速滴定剂量递增设计,随后的6个队列遵循传统的3+3剂量递增设计,MRG003的剂量分别为0.6、1.0、1.5、2.0、2.5和2.5mg/kg,患者每3周接受一次静脉滴注给药。

在1a期试验中确定了MRG003的使用剂量,为2.5mg/kg。接下来,1b期招募了39例EGFR阳性患者,包括13名SCCHN患者、14名NPC患者和12名CRC患者,MRG003的给药剂量统一为2.5mg/kg。研究人员在1a和1b期研究中,均评估了不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生情况,以及治疗应答情况。

安全性结果表明,89%的AEs与MRG003治疗相关,大多数AEs为1-2级。最常报告的AE是皮疹和谷草转氨酶(AST)水平升高,各占39%。在1a和1b阶段,19名患者(31%)出现3级或更高级别的治疗相关AE,其中低钠血症(8%)、白细胞减少症(7%)和中性粒细胞减少症(5%)最常被报道。

在1a期,1名患者经历了4级SAE,发热性中性粒细胞减少症,随后出现5级SAE肺部感染。在1b期,1名患者出现发热性中性粒细胞减少症,随后出现败血症和高血糖高渗非酮症综合征,最终死于多器官衰竭。

抗肿瘤活性结果表明:在1a期,1例患者达到部分缓解(PR),5例患者处于疾病稳定期(SD),13例患者疾病进展(PD),客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为4.5%(1/22)和27.3%(6/22)。EGFR阳性患者的ORR和DCR分别为11.1%和66.7%。

1a期患者肿瘤疾病控制情况

在1b期,27例患者(69%)进行了疗效评估:8名患者达到PR,12名患者达到SD,7名患者处于PD,ORR和DCR分别为20.5%(8/39)和51.3%(20/39)。SCCHN、NPC和CRC患者的ORR分别为40%、44%和0%,DCR分别为100%、89%和25%。

1b期肿瘤患者疾病控制情况

在1b期,所有患者的中位缓解持续时间(DOR)为5.6个月。所有患者的中位无进展生存期(PFS)为2.8个月,SCCHN、NPC和CRC的PFS分别为2.8个月、4.0个月和1.2个月。只有SCCHN队列达到中位总生存期(OS),为11.8个月。

1b期患者总体生存曲线及持续响应时间生存曲线

以上结果表明,MRG003的药物安全性是可控的,大部分AEs程度较轻,在MRG003治疗期间观察到皮疹、瘙痒和其他皮肤毒性相关的AE频率,低于西妥昔单抗或Panitumumab用于治疗时出现相关AEs的频率[8]。两例患者死亡的原因可能与单甲基奥瑞他汀E相关,这表明在临床实践中应密切监测和控制MRG003的血液学毒性作用。

而SCCHN和NPC患者的ORR和DCR,均显示了MRG003良好的抗肿瘤活性,有希望用于临床实践,针对晚期SCCHN和NPC患者的2期临床试验已经启动。但MRG003治疗CRC的结果并不足以支持进一步的研究。

然而,这项研究也存在一些不足,样本量较小,结果需要在更大样本的队列中进一步证实。并且,MRG003的最佳给药方案以及风险和效益比需要进一步研究。相信在不久的将来,更多成熟的EGFR分子靶向药物能够面向临床使用,为肿瘤治疗提供更为安全,高效的药物选择方案。