Science子刊：通过水凝胶递送CAR-T细胞，改善实体瘤治疗效果

近年来，肿瘤免疫疗法的兴起为广大癌症患者带来了新的希望，其中，CAR-T细胞疗法无疑是受关注的。简单来说，这种癌症疗法就是收集癌症患者的T细胞并对其进行重新编程，然后再把它们输送回患者体内，这些改造后的CAR-T细胞就会精准地摧毁癌细胞，让癌症患者重获新生。自2017年以来，全球共有7款CAR-T疗法获批上市，我国也上市了两款CAR-T疗法，然而，这些CAR-T疗法都是治疗血液类肿瘤。在治疗实体瘤方面，CAR-T仍未获得实质性突破。斯坦福大学的研究人员在Science Advances期刊发表了题为：Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors的研究论文。该研究开发了一种简单而高效的CAR-T递送方法：将CAR-T细胞和细胞因子添加到特制水凝胶中，这种水凝胶在体内提供了一个临时的、可以激活免疫细胞的环境，然后泵出激活的CAR-T细胞攻击肿瘤组织。更重要的是，这种递送方法具有治疗远端肿瘤的潜力，这为CAR-T治疗实体瘤打开了新的大门。该研究的通讯作者、斯坦福大学助理教授Eric Appel博士表示：“很多CAR-T研究在关注如何做出更好的细胞，但少有研究关注如何让CAR-T细胞更有效地在体内发挥效用，而我们的这项研究是很好的补充。”目前，静脉注射是CAR-T细胞治疗的主要方式。在这种方法中，CAR-T细胞会进入血液并流经全身，因而对血液癌效果十分显著。但这种方法对于治疗实体肿瘤并不理想，实体瘤通常很致密，存在于特定部位，并且有防御机制来隐藏自身或抵御免疫细胞的攻击。打个形象的比喻，血液癌就像是孤立无援的散兵游将，因此更容易被击溃，但实体瘤就像是躲在城池中的部队，显然更为“根深蒂固”，CAR-T细胞很难渗透到实体瘤中去攻击癌细胞。“水凝胶疗法”（右）和常规静脉注射（左）的区别示意图为了强有力地激活CAR-T细胞，这些细胞必须长时间暴露在高浓度的特化信号蛋白中，这些蛋白质被称为细胞因子，它们会促进被改造的免疫细胞快速复制并准备摧毁肿瘤。然而，如果通过静脉注射输送，发动有效攻击所需的细胞因子数量将会对体的其他部分产生毒性。因此，为了克服这个困难，研究团队创造了一种特殊的水凝胶，它附着在肿瘤组织周围，并可以暂时容纳细胞因子和CAR-T细胞，免疫细胞在那里生长和增殖，然后不断“泵出”CAR-T细胞杀死癌细胞。水凝胶的制备模式图这种水凝胶由水和两种成分组成：一种是由植物中发现的纤维素制成的聚合物，另一种是可生物降解的纳米颗粒。当两者结合在一起时，就像魔术贴一样，它们可以粘在一起，也很容易被分开。该研究的第一作者Abigail Grosskopf博士表示：“这种材料可以通过小针头注射，但在注入后，‘魔术贴’会发挥作用并转变成一个坚固的凝胶结构。凝胶的网状结构编织得足够紧密，以防止微小的细胞因子泄露，与此同时，这个结构的连接也非常脆弱，激活的CAR-T细胞可以将其破坏，进而将CAR-T细胞释放出去杀伤癌细胞”在确定了提供癌症治疗的最佳水凝胶配方后，研究团队将其方法应用于患有肿瘤的小鼠身上。他们发现，所有的实验小鼠在注射了同时含有CAR-T细胞和细胞因子的水凝后，12天后肿瘤消失了。与之相对，只含有CAR-T细胞的实验组，小鼠的肿瘤消失得更慢甚至根本没有消失。不仅如此，研究团队还尝试在离肿瘤较远的地方注射水凝胶，以验证该疗法是否可以治疗远端肿瘤。令所有人惊讶的是，即使注射部位在肿瘤生长的另一侧，所有小鼠的肿瘤仍然消失了，但治疗所需的时间是注射在肿瘤附近部位的两倍。水凝胶对治疗小鼠远端皮下髓母细胞瘤有效通讯作者Eric Appel博士表示：“在一些情况下，肿瘤可能在患者身体的深处，我们无法直接注射到肿瘤附近，而这种‘水凝胶疗法’表现出治疗远端肿瘤从强大潜力，在远离肿瘤的地方进行注射并发挥治疗作用的能力，为治疗各种实体肿瘤打开了大门。”至于安全性方面，水凝胶在小鼠中没有引起不良炎症反应，并且在几周内就在体内完全降解了。水凝胶可以延长刺激细胞因子的保留时间，并在体内表现出可控的降解总的来说，该研究开发了一种简单而高效CAR-T细胞递送方法——通过特制的水凝胶包裹CAR-T细胞和细胞因子，水凝胶会在实体瘤部位不断“泵出”激活的CAR-T细胞，迅速清除肿瘤。