配角有时会抢尽风头。在一项新的研究中，来自魏茨曼科学研究所等研究机构的研究人员发现长期以来一直被忽视的称为成纤维细胞的辅助细胞实际上是极为多样和重要的。这些细胞的一个亚群可能是硬皮病（scleroderma）---一种罕见的自身免疫性疾病---的起源。这些研究结果为开发未来治疗这种破坏性的不治之症开辟了一个新的方向。相关研究结果于2022年4月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“LGR5 expressing skin fibroblasts define a major cellular hub perturbed in scleroderma”。
硬皮病的特点是在手臂、腿和脸上形成异常坚硬、缺乏弹性的皮肤层。它的表现在不同患者之间有很大差异。在大约三分之一的病例中，这种主要袭击30至50岁女性的疾病进展迅速，并扩散到四肢以外，对内部器官造成危及生命的损害。通常给自身免疫性疾病患者带来缓解的免疫调节药物对硬皮病的效果较差，硬皮病的死亡率比其他风湿性疾病高。
图片来自Cell, 2022, doi: 10.1016/j.cell.2022.03.011。
论文共同第一作者、魏茨曼科学研究所的Chamutal Gur教授说，“硬皮病是一种最令人沮丧的疾病，我们可以减轻患者的一些症状，但通常我们不能显著影响这种疾病的原因，阻止其进展或逆转其进程。”大约三年前，当她作为博士后研究员加入论文共同通讯作者、魏茨曼科学研究所的Ido Amit的实验室时，她的目标是要找到这种令人困惑的疾病的根源。
Gur及其同事们利用Amit实验室开发的技术，对硬皮病进行了研究，以同时探索成千上万个细胞的遗传物质。这种称为单细胞RNA测序的技术，揭示了每个细胞的独特身份。
这些作者从近100名硬皮病患者和50多名作为对照组的健康志愿者身上收集皮肤样本，这是有史以来最大规模的此类疾病研究。在完善样本采集技术的同时，Gur对自己进行了近20次皮肤活检。
由于硬皮病被认为是一种自身免疫性疾病---即免疫系统攻击人体自己的身体，这些作者寻找了对照组和患者组之间的免疫细胞差异。但是与对自身免疫性疾病的预期相反的是，这一分析未能发现大多数患者的免疫异常的特征性总体模式。相反，令他们惊讶的是，他们发现是患者组的成纤维细胞与对照组的成纤维细胞有明显的不同。
除了在生长和伤口愈合中的作用外，成纤维细胞被认为仅仅是将细胞固定就位的“支架”。这项新的研究挑战了这种单调的看法：这些作者发现，成纤维细胞可以分为大约10个主要组别，每个组别执行不同的、通常是重要的功能，从传递免疫系统信号到影响代谢、血液凝固和血管形成。这些组别可以进一步细分为大约200个亚型。
最重要的是，这些作者成功确定了一个表达LGR5的纤维细胞亚群，其水平在硬皮病的早期阶段急剧下降。他们将这个亚群命名为硬皮病相关成纤维细胞（scleroderma-associated fibroblast, ScAF）。在健康对照组中，ScAF占所有成纤维细胞的近30%，而在硬皮病患者中这一比例急剧下降，并随着这种疾病的进展而持续下降。
这些作者在皮肤组织深处标出了ScAF的位置，并利用这些细胞的RNA来确定是什么使功能性的ScAF变成硬皮病患者中常见的功能失常细胞。他们还确定了与特定类型器官损伤相关的生物标志物；这些生物标志物可以帮助医生进行个性化治疗，以防止威胁生命的并发症。这项新的研究还揭示了与ScAF相关的信号通路，在未来靶向这些信号通路可能用于治疗硬皮病。
Amit说，“一个关键的成纤维细胞亚群的数量减少似乎是硬皮病病程中的一个早期事件。也许有可能设计一种疗法，弥补这种损失来减缓这种疾病的进展。”
论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、在Amit实验室利用人工智能工具领导了这项研究的数据分析的Shuang-Yin Wang博士补充道，“我们的方法对其他疾病也有意义。它揭示了涉及先进单细胞技术的细致组织分析在揭示疾病动态方面的巨大潜力。”
Amit总结道，“将最新的单细胞基因组研究技术与临床数据结合起来，可以为那些目前起源不明的疾病带来新的启示。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Chamutal Gur et al. LGR5 expressing skin fibroblasts define a major cellular hub perturbed in scleroderma. Cell, 2022, doi: 10.1016/j.cell.2022.03.011.
Getting under the skin of an autoimmune disorderhttps://medicalxpress.com/news/2022-04-skin-autoimmune-disorder.html
