作为最早应用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的癌症亚型之一，EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗，确实反映着精准治疗的航向。
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在晚期患者的预后被EGFR-TKI显著改善后，2020年关键临床研究ADAURA的提前成功[1]，则标志着以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI，能够参与到围术期患者的辅助治疗中，开启“靶向辅助治疗”的全新治疗模式。
不知不觉，距离ADAURA研究的成功也有三年了，那么EGFR突变阳性NSCLC的辅助靶向治疗，还有哪些问题悬而未决，亟待科学家和医生们给出答案呢？近期发表在JAMA Oncology上的一篇综述，就深度剖析了这个问题[1]。
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当前临床研究提供的EGFR-TKI辅助治疗证据
较早使用第一代EGFR-TKI辅助治疗的临床研究，如BR19、RADIANT等均未达到阳性结果，我国学者吸取了早期研究未精准选择EGFR突变阳性人群的教训，主持并开展了多项关键研究，如EVAN（使用厄洛替尼）、ADJUVANT（吉非替尼）、EVIDENCE（埃克替尼）等，大多报告了无病生存期（DFS）显著获益。
不过，上述研究的DFS获益存在一定差异，且受到后线治疗等因素的影响，第一代EGFR-TKI均未能在研究中显著延长患者的总生存期（OS），长期DFS获益也仍不够明确（如ADJUVANT研究试验组/对照组5年DFS率无差异）。
而ADAURA研究中奥希替尼的疗效则全面超越了第一代EGFR-TKI：研究最新随访数据显示，对分期在IB-IIIA期的可手术患者，奥希替尼可使患者疾病进展或死亡风险下降73%（HR=0.27），4年DFS率接近翻倍（73%/38%）[2]。虽然目前研究随访时间尚不足以得到成熟OS结果，但奥希替尼已被国内外权威指南所推荐。
ADAURA研究4年随访数据图
值得注意的是，ADAURA研究在设计上“允许但不强制”入组患者使用奥希替尼前，接受传统的含铂双药辅助化疗，且无论患者是否接受化疗，均不显著影响奥希替尼的获益。但从历史数据来看，辅助化疗对EGFR突变阳性NSCLC是否有获益仍存在很大争议，ADAURA研究和权威指南也暂时无法回答这一问题。
EGFR突变阳性NSCLC复发模式及复发后的管理
有真实世界研究显示，EGFR突变阳性NSCLC患者接受根治性治疗后，存在更高的疾病复发/远处转移风险，而最常见的复发部位依次为脑、疾病原位（肺）、骨和肝[3-4]。使用吉非替尼的ADJUVANT研究中，脑转移也仍是患者最常见的远处转移，且第一代EGFR-TKI入脑能力有限，无法显著降低脑转移发生风险。
而ADAURA研究的复发模式数据则显示，奥希替尼可有效降低患者脑转移风险，36个月时仅2%患者新发脑转移（对照组为11%，相应HR=0.24），至于第三代EGFR-TKI对其它部位复发/转移风险的影响，还有待更多数据报告。
奥希替尼可有效降低患者脑转移风险
对出现疾病复发的患者，既往的ADJUVANT、SELECT等研究采用以一代EGFR-TKI再挑战的策略，能一定程度上延缓疾病再次进展，但这仅限于辅助治疗结束后的疾病复发；进入奥希替尼治疗时代后，也可考虑相似的TKI再挑战策略，但由于奥希替尼的耐药机制比第一代EGFR-TKI更复杂，应对策略仍需更多探索。
共突变和免疫微环境的影响
EGFR突变阳性NSCLC较常见的共突变有TP53、RB1等，且大量临床数据显示，TP53共突变与晚期患者不良预后有关，TP53/RB1同时存在则可能介导组织学类型转化（即NSCLC转化为小细胞肺癌）；而可手术的早期肿瘤，也存在显著的瘤内异质性和基因组不稳定性，意味着共突变也将产生深远影响。
我国学者对ADJUVANT研究患者数据（n=171）进行分析后，将EGFR突变阳性可手术NSCLC患者分为三个亚组，而TP534/5号外显子突变、RB1突变及NKX2-1、CDK4、MYC基因的拷贝数变异均可作为预测性标志物[5]，但样本量仍嫌不足。
目前ADAURA研究尚无此类分析结果报告，期待未来能看到相关信息，此外还应分析辅助化疗和EGFR-TKI治疗对免疫微环境的影响，寻找新的生物标志物，乃至为免疫治疗的应用铺路。
MRD和ctDNA的应用
液体活检ctDNA可评估可手术NSCLC患者是否仍存在分子残留病灶（MRD），以预测患者疾病复发和远处转移风险，但目前专门分析EGFR突变阳性患者MRD状况与预后关系的研究还很少，只有一项韩国研究显示，手术后4周时仍有MRD（基线ctDNA阳性）与患者较短的DFS有关[6]，该研究也未使用EGFR-TKI治疗。
辅助治疗最优时长是多久？
早期使用一代EGFR-TKI的临床研究中，普遍将辅助治疗时长定为两年，但生存曲线的快速重合提示治疗时长仍有不足，因此ADAURA研究将奥希替尼辅助治疗的时长设定为3年，目前尚未观察到延长治疗期导致的明显毒性，近期启动的临床II期TARGET研究，则将探索奥希替尼辅助治疗5年的疗效和安全性。
总结
虽然ADAURA研究的OS结果必将受到诸多因素影响，还需要非常长期的随访观察，但奥希替尼即使只能显著延缓疾病复发、改善患者临床症状，也将带来巨大的治疗获益，因此奥希替尼辅助治疗3年（大多推荐在化疗后序贯使用），已成为目前国内外推荐的EGFR突变阳性可手术NSCLC标准辅助治疗方案。
参考文献：
[1]Passaro A, Mok T S K, Attili I, et al. Adjuvant Treatments for Surgically Resected Non–Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations: A Review[J]. JAMA Oncology, 2023.
[2]Herbst R S, Wu Y L, John T, et al. Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non–small-cell lung cancer: updated results from the phase III randomized adaura trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(10): 1830-1840.
[3]Chouaid C, Danson S, Andreas S, et al. Adjuvant treatment patterns and outcomes in patients with stage IB-IIIA non-small cell lung cancer in France, Germany, and the United Kingdom based on the LuCaBIS burden of illness study[J]. Lung Cancer, 2018, 124: 310-316.
[4]Galvez C, Jacob S, Finkelman B S, et al. The role of EGFR mutations in predicting recurrence in early and locally advanced lung adenocarcinoma following definitive therapy[J]. Oncotarget, 2020, 11(21): 1953-1960.
[5]Liu S Y, Bao H, Wang Q, et al. Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II–III non-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes[J]. Nature Communications, 2021, 12: 6450.
[6]Ahn M J, Jung H A, Ku B M, et al. 933MO Longitudinal monitoring of circulating tumor DNA from plasma in patients with curative resected stage IA-IIIA EGFR mutant non-small cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(Supplement 7): S974.
