多因素和复杂的疾病，如神经退行性疾病和恶性疾病，可以通过靶向参与疾病发生和发展的多个生物靶点的多功能配体有效地治疗。这种配体的设计通常是基于针对单个靶标的结构重叠的元件或由连接子分隔的药理部分的组合。事实上，多功能配体还不适合阿尔茨海默病(AD)的临床治疗，这表明它们的开发不是一项微不足道的任务。然而，由于文献中指出的许多优点，这种方法仍然是一种有价值的治疗策略。
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.013
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近日，来自卢布尔雅那大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“8-Hydroxyquinolylnitrones as multifunctional ligands for the therapy of neurodegenerative diseases”的文章，该研究揭示了8-羟基喹啉硝酮作为多功能配体治疗神经退行性疾病。
研究者介绍了喹啉硝酮(Qns)作为多功能配体抑制胆碱酯酶(Ches：乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶)和单胺氧化酶(hMAO-A/B)用于治疗神经退行性疾病的进展。作者鉴定了QN19，一种简单的，低分子量的硝酮，很容易从商业上可以得到的8-羟基喹啉-2-甲醛合成。
喹啉硝酮19对CHE和MAO没有明显的抑制作用，但对hBChE和hMAO-B却有很强的抑制作用。19与hBChE和hMAO-B的晶体结构为有效结合提供了结构基础，并进一步用酶动力学方法进行了研究。
化合物19作为自由基清除剂和生物金属螯合剂，跨越血液屏障，无细胞毒性，并在帕金森病的6-羟基多巴胺细胞模型中显示出神经保护特性。此外，体内研究表明，19在东莨菪碱诱导的小鼠阿尔茨海默病模型中具有抗记忆作用，对运动功能和协调性没有不良影响。
重要的是，对双转基因APPswe-PS1dE9小鼠进行19次慢性治疗后，雌性小鼠海马区和皮质中的淀粉样斑块负载减少，这突显了QN 19的疾病改善作用。
19/hMAO-B的X射线结构
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在这项工作中，研究者研究了19个化合物作为治疗神经退行性疾病的多功能配体，并鉴定了化合物19为hBChE和hMAO-B双重抑制剂。特别令人感兴趣的是它的相对简单，这并不意味着乍一看就会抑制ChE或MAO。
酶动力学和19/hBChE晶体结构分析表明，这种特殊的纳米分子对hBChE的抑制作用是两个分子结合到hBChE活性部位的结果。拆分的19/hMAO-B晶体结构也显示了纳米分子可逆抑制的分子决定因素。
此外，19是一种有效的抗氧化剂，跨越血脑屏障，在基于细胞的检测中具有神经保护作用，并改善东莨菪碱诱导的急性记忆障碍的阿尔茨海默病小鼠的上下文和再认记忆。19的慢性治疗也降低了雌性APPswe/PS1dE9双转基因小鼠的抗体负荷，表明喹啉硝酮具有改善疾病的潜力。
综上所述，本研究得出结论，QN 19是一种有效的hBChE和hMAO-B抑制剂，值得进一步的概念验证研究，以验证这些QN是一类有希望的化合物，可以缓解AD和PD的症状和潜在原因。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Damijan Knez et al. 8-Hydroxyquinolylnitrones as multifunctional ligands for the therapy of neurodegenerative diseases. Acta Pharm Sin B. 2023 May;13(5):2152-2175. doi: 10.1016/j.apsb.2023.01.013.
