以紫杉醇为代表的紫杉类药物（Taxanes），用于抗癌治疗已有30多年，而且至今仍是乳腺癌、卵巢癌等实体癌症化疗的“中流砥柱”。按作用机制来分类的话，紫杉类药物一般被视为微管蛋白抑制剂，主要通过抑制癌细胞分裂起效。
但如果觉得紫杉类药物只有这一种抗癌机制，那真就小看它们了。随着科研探索的不断深入，紫杉类药物影响免疫微环境、调节抗肿瘤免疫应答的作用，也在一点点浮现出来，这在癌症免疫治疗的大时代无疑更具价值。
近期，荷兰癌症研究所的科学家们在Cancer Cell上发表了有关紫杉类药物抗癌机制的最新研究成果，首次揭示紫杉类药物可诱导T细胞释放有细胞毒性的胞外囊泡，以诱导癌细胞凋亡，并能同时增强T细胞受体（TCR）依赖性和非依赖性的癌细胞杀伤能力，本次发现还有望指导低毒高效的抗癌药物研发[1]。
(资料图)
论文首页截图
荷兰研究者们此前就借助单细胞测序技术发现，含紫杉类药物化疗方案对乳腺癌患者的疗效，与肿瘤内浸润的T细胞数量有关[2]，因此首先尝试复现这一发现。动物实验显示，在多柔比星+环磷酰胺化疗（AC）基础上加用多西他赛（即AC+T方案），仅能在未清除T细胞的小鼠中完全清除植入的乳腺癌肿瘤。
与仅使用AC方案化疗的肿瘤相比，AC+T方案处理后的肿瘤内，CD4阳性和CD8阳性T细胞的浸润都明显增多，它们在类器官中诱导癌细胞凋亡的能力也增强了，而且要想有效清除肿瘤，两类T细胞就缺一不可。进一步实验显示，多西他赛直接体外处理，可以有效增强CD4阳性和CD8阳性T细胞的杀伤力。
AC+T方案增强肿瘤内浸润T细胞的战斗力
有了现象，接下来就是对紫杉类药物调控机制的分析了。研究者们首先在显微镜下看到，经多西他赛处理后的T细胞杀伤癌细胞时，并不用与癌细胞直接接触，意味着杀伤可能是非TCR依赖性的，抑制TCR信号通路和敲除相关基因的实验也证实了这一点，但T细胞并不会以这种手段伤害无辜的正常上皮细胞。
不用接触就能“见血”，研究者们当然要深挖T细胞是如何做到这一点的，为此研究者们分别获取了源自多西他赛处理T细胞和普通T细胞的条件培养液（CM），发现虽然同是条件培养液，但前者诱导肿瘤类器官凋亡的能力更强，而且与CM中残留的多西他赛无关，说明CM中由T细胞释放的某些物质可能才是关键。
质谱分析显示，多西他赛处理显著增加了CD4阳性和CD8阳性T细胞分泌的蛋白质，且这些蛋白质大多常见于细胞外囊泡（EVs）之中；用EVs直接处理T细胞，也能增强它们的细胞毒性，这也与此前实验的发现相符。
多西他赛处理后的EVs，是增强T细胞杀伤力的关键
不过，多西他赛等紫杉类药物即使能增强T细胞杀伤力，直接转化到临床应用也较难，因为紫杉类药物的外周神经毒性等副作用比较突出，为此研究者们尝试将多西他赛处理72小时的T细胞过继性转移到小鼠体内，发现T细胞仍可以有效延缓肿瘤生长，且不受免疫抑制性细胞的显著约束。
以多西他赛处理的T细胞作为“过继性细胞疗法”
这意味着在未来的临床实践中，如果想借助紫杉类药物的免疫增效能力，可能只需要从患者体内提取肿瘤反应性T细胞，经多西他赛处理后再回输即可，并不需要系统性注射紫杉类化疗药，动物实验也验证了这种思路的可行性。
稍显遗憾的是，本次研究并未进一步分析多西他赛处理后，T细胞分泌的EVs中起关键作用的调节组分，暂时还不能直接揭示关键的药物研发目标，但随着技术手段的不断进步，完全解密相关机制应该也不远啦。说不定其它老牌化疗药物，也能藏着这样的惊喜呢？
参考文献：
[1]Vennin C, Cattaneo C M, Bosch L, et al. Taxanes trigger cancer cell killing in vivo by inducing non-canonical T Cell cytotoxicity[J].Cancer Cell, 2023, 41(6): 1170-1185.e12.
[2]Kester L, Seinstra D, van Rossum A G J, et al. Differential Survival and Therapy Benefit of Patients with Breast Cancer Are Characterized by Distinct Epithelial and Immune Cell Microenvironments[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(5): 960-971.
