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脑卒中是全球死亡率位列第二位的重大疾病，分为缺血性脑卒中及出血性脑卒中两种类型，其中缺血性脑卒中占约80%，具有高发病、高致残和高复发等特点。患者通常存在运动、感觉、言语等功能障碍，生活质量受到严重影响。
神经干细胞（Neural stem cell，NSC）具有丰富的再生和分化能力，近年来成为治疗缺血性脑卒中的研究热点。但移植到宿主中的NSC存活和分化率低，因此通过使用佐剂等手段，辅助NSC治疗脑卒中，提高治疗效果，是本领域的迫切需求。
2023年4月27日，华中农业大学董志强课题组，睿健医药科技有限公司魏君团队，与武汉大学中南医院熊南翔团队合作，在国际著名学术期刊eLife上发表了题为：NSC-derived exosomes enhance therapeutic effects of NSC transplantation on cerebral ischemia in mice的研究论文。
该研究应用大脑中动脉栓塞/再灌注（Middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）小鼠模型，揭示了神经干细胞（NSC）联合NSC来源的外泌体对缺血性脑卒中具有显著的治疗效果，并阐明了外泌体通过所携带的miRNA调控下游靶基因，从而减轻脑组织氧化应激和炎症、抑制细胞凋亡，进而促进移植NSC的存活和分化，为缺血性脑卒中的治疗提供了新的思路。
该研究通过多种检测手段，发现NSC与NSC分泌的外泌体联合治疗可显著改善MCAO/R小鼠脑梗死情况，增加小鼠脑重，并且相比于NSC单独治疗组和外泌体单独治疗组，NSC与外泌体联合治疗可明显促进MCAO/R小鼠运动功能的恢复。同时，联合治疗可显著减轻MCAO/R小鼠脑中神经元的凋亡，与NSC单独治疗组以及外泌体单独治疗组相比，联合治疗能够显著抑制星形胶质细胞过度增生，从而减少胶质瘢痕的形成，更有效地促进神经重塑。
该研究进一步解析了外泌体的作用机制，结果表明，外泌体能够抑制神经元的凋亡，减轻A1型反应性星胶增殖，联合治疗组小鼠脑内MDA水平及Tnfa、Il1b等炎性细胞因子的表达水平显著降低，抗炎细胞因子Il10表达升高，表明外泌体减轻MCAO/R小鼠脑内炎性微环境，为NSC的定植和分化创造有利的微环境。另外，外泌体可以促进NSC在体内的分化和迁移。进一步的分子机制研究表明，外泌体携带的 miRNA在其中发挥重要作用，miRNA可能通过调控靶基因，促进NSC存活和分化。上述机制研究为外泌体在NSC治疗缺血性脑卒中的临床联合应用新思路提供了重要的理论基础。
图1：NSC联合外泌体对MCAO/R小鼠治疗的机制模式图
总的来说，该研究表明NSC与外泌体联合治疗可以减少 MCAO/R小鼠脑梗死面积和炎症反应，减轻缺血性脑卒中造成的神经损伤，从而促进神经保护和功能恢复，外泌体携带的miRNA可能在其中发挥了重要作用。该研究结果对未来临床使用NSC治疗缺血性脑卒中具有重要的指导意义。
华中农业大学董志强教授、睿健医药科技有限公司魏君教授、武汉大学中南医院熊南翔教授为本文通讯作者，华中农业大学张若琳博士为第一作者。
华中农业大学生物医学与健康学院、生命科学技术学院董志强课题组，聚焦于神经干细胞发育调控、神经损伤与修复领域的研究，相关成果发表于 eLife、Advanced Science、Developmental Cell、Neuron、Briefings in Bioinformatics、Bioactive Materials、Cell Reports（2篇）等期刊。
